[發(fā)明專利]抑制HIV感染的小分子?多肽綴合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110368739.4
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN103122025B
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉克良;王潮;史衛(wèi)國;蔡利鋒;王昆;鄭保華;賈啟燕;馮思良;白玉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P31/18
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 李帆

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抑制HIV感染的小分子與多肽綴合物，具體地，涉及式I所示的綴合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無生理毒性的鹽。本發(fā)明還涉及含有上述的式I綴合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無生理毒性的鹽的藥物組合物，以及式I綴合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無生理毒性的鹽在治療或預(yù)防HIV感染所致相關(guān)疾病尤其是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，即艾滋病)的用途。

S_m-L₁-X_a1EEX_d1X_e1KK X_a2EE X_d2X_e2KK X_a3EEX_d3X_e3KK X_a4EEX_b4X_e4KK-L₂-Chol式I。

背景技術(shù)

艾滋病主要是由于人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染導(dǎo)致的致死性傳染疾病，在全球范圍流行。目前臨床上應(yīng)用的抗HIV-1藥物，輔以高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，可以在一定程度上延長HIV感染者的生存時(shí)間和改善其生活質(zhì)量。但是，由于HIV疫苗研究進(jìn)展緩慢以及耐藥性問題日益明顯，研發(fā)新型抗HIV藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。HIV融合抑制劑(HIV fusion inhibitors)是干擾病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的新型抗HIV藥物，其在感染的初始環(huán)節(jié)切斷病毒的傳播，這對于預(yù)防及控制HIV-1感染具有特殊意義，因而成為新機(jī)制抗HIV藥物研究的熱點(diǎn)。

Gp41是介導(dǎo)HIV-1與靶細(xì)胞膜融合的特異性蛋白，是融合抑制劑的作用靶標(biāo)。Gp41的胞外區(qū)存在著兩個(gè)與膜融合密切相關(guān)的螺旋結(jié)構(gòu)功能區(qū)，即N末端重復(fù)序列(HR1)和C末端重復(fù)序列(HR2)。在膜融合過程中，HR2與HR1相互作用，形成一個(gè)六螺旋體核心結(jié)構(gòu)(6-HB)。T20是衍生于gp41HR2區(qū)域的具有36個(gè)氨基酸殘基的融合抑制多肽，于2003年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，是目前唯一上市的HIV-1融合抑制劑。T20能競爭性的和HR1構(gòu)成的螺旋三聚體結(jié)合，占據(jù)HR2的作用位點(diǎn)，進(jìn)而抑制6-HB的形成，使得膜融合過程不能完成。

T20的上市開辟了多肽類藥物控制HIV-1的新領(lǐng)域。但是，T20本身存在著一些缺陷和不足。首先是耐藥性問題：由于T20完全衍生于天然HR2序列，對靶標(biāo)突變的抵抗力低，容易產(chǎn)生耐藥性。HR1第36-45位殘基(GIVQQQNNLL)是T20結(jié)合的主要部位，單個(gè)殘基的突變導(dǎo)致T20敏感度下降5-10倍，兩個(gè)殘基突變則會導(dǎo)致敏感度下降100倍。其次，T20體內(nèi)穩(wěn)定性差，易被蛋白酶降解，生物利用度低。如何解決耐藥性及提高酶解穩(wěn)定性是新型HIV-1融合抑制劑研究的主要方向。

基于上述問題，目前主要的解決策略是避開T20的靶標(biāo)結(jié)合部位，引入不同于T20的新的功能序列來克服耐藥性；同時(shí)，加入螺旋形成及穩(wěn)定因子，提高序列的螺旋性及穩(wěn)定性，提高酶解穩(wěn)定性及抑制活性。如第二代多肽類融合抑制劑T-1249，在其N端增加了與N-trimer疏水性口袋結(jié)合序列(WQEWEQKI)，使其活性比T20提高了一個(gè)數(shù)量級；又如第三代融合抑制劑T-1144，和T20的靶標(biāo)作用位點(diǎn)完全不同，主要為HR1的疏水性口袋區(qū)(WEAWERAI)。I期臨床研究結(jié)果表明，T-1144能夠顯著抑制T20耐藥性毒株，同時(shí)比T20顯示了更高的活性及更好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。此外，5HR系列多肽開創(chuàng)了基于靶標(biāo)gp41HR1螺旋三聚體的三維晶體結(jié)構(gòu)應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)完全非天然α螺旋肽的新思路。以5HR為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，在其N端引入口袋結(jié)合區(qū)(WMEWDRE)，C端引入脂膜結(jié)合區(qū)(WASLWNWF)，使得抑制融合活性得到了顯著提高。