[發明專利]一種制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈的方法

無效

• 申請號: 201110367747.7
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN102399145A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 張衛東
• 申請（專利權）人: 太倉市運通化工廠
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/30
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 邱興天

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體涉及一種制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈的方法。

背景技術

拉氧頭孢是半合成的氧頭孢烯類新型抗生素，其抗菌性能與第三代頭孢菌素相近，抗菌譜與頭孢噻肟近似，對多種革蘭陰性菌有良好抗菌作用。同時，它還具有獨特的優點，如對革蘭氏陰性菌比一般頭孢菌素強4~16倍，對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、不動桿菌屬、變形桿菌屬等有強大的抗菌作用，對厭氧菌，特別是對脆弱擬桿菌的作用明顯優于二三代頭孢菌素。拉氧頭孢對控制呼吸道革蘭氏陰性菌感染能發揮重要作用。目前，拉氧頭孢合成技術難度相當大，國內外原料藥生產廠家寥寥無幾。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈的方法，以實現提供一種原料便宜易得、收率高、操作簡單適合工業化生產的合成工藝。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈的方法，包括以下步驟：

（1）在反應容器中，加入對羥基苯乙酸甲酯、碳酸二甲酯和叔丁醇鉀，控溫75~85℃，反應8~10h；冷卻至0-5℃，加入5%HCl，攪拌30~35h；加入二氯甲烷，分層，取二氯甲烷層濃縮至干，殘留物用異丙醇結晶，得到類白色晶體化合物；

（2）取化合物溶于二氧六環中，冰水浴加入5%NaOH水溶液，10~20℃下水解反應，逐漸有固體生成，9~12h后結束反應，將固體濾出，干燥，得1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈。

步驟（1）中，分批加入叔丁醇鉀。

步驟（1）中，控溫80℃，甘油浴反應8h。

制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈的方法的具體反應式為：

式中，R1為芐基、對甲氧基芐基、對氯芐基或對硝基芐基。

有益效果：本發明的制備1-氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢7位側鏈方法具有的突出優點包括：該方法原料便宜易得、收率高、操作簡單且適合工業化生產，產物收率高，具有很好的實用性，能夠產生較好的經濟效益和社會效益。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明。

實施例1

在裝有機械攪拌器的250mL三口燒瓶中，加入對羥基苯乙酸甲酯4.2g（0.025mol），碳酸二甲酯70mL，分批加入叔丁醇鉀14.2g（0.126mol），升溫至80℃，甘油浴反應8h，TLC監測原料基本反應完全；冷卻至0-5℃，加入5%（質量體積比）HCl約70mL，攪拌30h；加入二氯甲烷100mL，分層，二氯甲烷濃縮至干，殘留物用異丙醇結晶，得到類白色晶體4.3g化合物1（結構見反應式），收率為76.7%。

取2.0g化合物1溶于60mL二氧六環中，冰水浴加入5%（質量體積比）NaOH水溶液6mL，20℃以下水解反應，逐漸有固體生成，10h后結束反應，將固體濾出，干燥，得1.9g白色固體化合物2（結構見反應式），收率為92.8%。

實施例2

在裝有機械攪拌器的250mL三口燒瓶中，加入對羥基苯乙酸甲酯0.025mol，碳酸二甲酯90mL，分批加入叔丁醇鉀0.14mol），升溫至85℃，甘油浴反應10h，TLC監測原料基本反應完全；冷卻至0-5℃，加入5%HCl約80mL，攪拌35h；加入二氯甲烷150mL，分層，二氯甲烷濃縮至干，殘留物用異丙醇結晶，得到類白色晶體化合物1（結構見反應式）。

取4.0g化合物1溶于100mL二氧六環中，冰水浴加入5%（質量體積比）NaOH水溶液14mL，10℃，水解反應，逐漸有固體生成，12h后結束反應，將固體濾出，干燥，得白色固體化合物2，收率為93.5%。

實施例3

在裝有機械攪拌器的250mL三口燒瓶中，加入對羥基苯乙酸甲酯0.025mol，碳酸二甲酯70mL，分批加入叔丁醇鉀0.10mol），升溫至75℃，甘油浴反應9h，TLC監測原料基本反應完全；冷卻至0-5℃，加入5%HCl約60mL，攪拌28h；加入二氯甲烷110mL，分層，二氯甲烷濃縮至干，殘留物用異丙醇結晶，得到類白色晶體化合物1（結構見反應式）。

取3.0g化合物1溶于70mL二氧六環中，冰水浴加入5%（質量體積比）NaOH水溶液10mL，15℃下，水解反應，逐漸有固體生成，11h后結束反應，將固體濾出，干燥，得白色固體化合物2（結構見反應式），收率為91.7%。