[發明專利]紫杉醇納米膠束的制備方法

在審

• 申請號: 201110367315.6
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN102423301A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 蔣健慶
• 申請（專利權）人: 上海微丸醫藥開發有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00;C08G63/91;C08G63/664
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 張澤純

技術領域

本發明涉及生物醫學，特別是一種紫杉醇納米膠束的制備方法。

背景技術

癌癥是當今威脅人類生命的頭號疾病。腫瘤的治療是以殺死癌細胞為目的。但由于腫瘤細胞與正常細胞具有很高的相似性且生命力更高，現有非手術療法需要繼續提高對腫瘤細胞的特異性，這就要求抗癌藥物具有更高的靶向性，這也是目前制藥業和科學家一直面臨的挑戰。

腫瘤的靶向治療是將藥物選擇性地集中在腫瘤組織，從而降低對正常組織的副作用?？鼓[瘤靶向給藥系統是腫瘤靶向治療的重要組成部分，把有效抗癌藥物專一性或選擇性地輸送到腫瘤組織，控制特定生理部位的藥物劑量，從而降低抗癌藥對非靶點部位的副作用和毒性。

紫杉醇(Palitaxel，商品名Taxol，簡稱為PTX)最初是從紫杉(紅豆杉)樹皮中分離提取的具有高效抗腫瘤活性的天然產物?，F已通過合成、細胞培養、真菌發酵、基因工程等途徑獲得紫杉醇類化合物。近年來，紫杉醇類化合物被證實對卵巢癌、乳腺癌、食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤具有確切的療效，是當前國際公認的新型抗腫瘤藥。但現今臨床使用的紫杉醇注射液由于用到了聚氧乙烯蓖麻油作為增溶劑，在使用過程中極易對患者造成過敏反應，嚴重的甚至威脅患者生命。近幾年，基于納米技術的藥物輸送方法引起極大關注，特別是由兩親性嵌段共聚物形成的納米膠束載體系統更己成為一種新型的具有巨大應用前景的腫瘤藥物靶向控釋載體。目前已有眾多證據表明與其他藥物載體相比，聚合物納米膠束有其獨特優勢：耐稀釋性，在血液中結構穩定；具有長循環的特性；膠束的粒徑較小，對于存在滲漏的脈管區域(腫瘤部位)具有更強的滲透能力(EPR效應)，有更多的機會聚集于靶部位；可以通過在膠束外表面連接適當的配體使膠束靶向性進一步提高；較容易地進行大規模的制備；藥物由于被膠束很好的與體內的生物環境隔離起來，從而減少了身體的不良反應等。

從現有的報道來看，聚醚與聚酯的嵌段共聚物的合成方法一般是以聚醚為引發劑在熔融條件下引發內酯開環聚合制備嵌段共聚物，所不同的是聚合的條件控制，聚合條件的變化會影響共聚物的性能，如分子量、分子量分布等，最終影響膠束的穩定性。如Reed等(Polymer，1981，22：494-498)等在氮氣保護下用聚醚引發內酯開環聚合合成了聚醚和聚酯的嵌段共聚物。此種方法在加料的過程中反應體系不可避免和外界接觸，極易將空氣中的水分帶入，而內酯在熔融狀態極易水解形成酸性化合物，酸性化合物會終止聚合反應的進行，從而使共聚物的分子量降低，分子量分布變寬。此外，一般內酯的開環聚合時間較長(通常超過12小時)，而長時間的高溫聚合反應易引發活性中心和端基的環化反應，這種副產物隨著反應時間的延長而增多，最終使共聚物的分子量分布變寬(Macromolecules，2003，36：1118-1124)。

至今為止，已有大量報道用兩親性嵌段共聚物膠束包裹脂溶性藥物用于腫瘤靶向控釋體系的研究，但均未能實現工業化的應用，其原因是多方面的，包括膠束的穩定性、在體內的隱形效果、腫瘤的靶向效果等。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的缺點，提供一種納米紫杉醇膠束的制備方法，獲得的納米紫杉醇膠束具有高度穩定性，在體內對腫瘤具有良好的靶向性，對腫瘤的抑制效果較現有的紫杉醇注射液明顯提高。

本發明的技術解決方案如下：

一種紫杉醇膠束的制備方法，其特點在于以聚醚和聚酯的嵌段共聚物為藥物輔料，紫杉醇為藥物，通過旋轉蒸發溶劑的方法制備紫杉醇膠束，該方法的具體步驟如下：

(1)所述的聚醚和聚酯的嵌段共聚物輔料中聚醚和聚酯的重量比在7∶3～3∶7之間，分子量分布系數需小于1.2；選定聚醚和聚酯及其的重量比后，稱量所述的聚醚和聚酯；

(2)將容器充分抽烤去除容器中的水分，在高純干燥氮氣條件下將所述的聚醚加入到所述的容器中；

(3)將催化劑溶解于無水有機溶劑配置成溶液并加入到所述的容器中；

(4)將所述的容器加熱至聚醚溶解，開啟攪拌并持續抽3-12小時以去除體系中殘存的水分；

(5)在干燥氮氣保護下將內酯加入到上述容器中；

(6)將所述的容器再次加熱至聚醚溶解，開啟攪拌并持續抽真1-12小時；真空度＜1mmHg；真空熔封所述的容器，在120～150℃之間進行聚合，聚合時間為3～12小時；

(7)打破容器后用有機溶劑將產物溶解，無水乙醚沉淀、室溫真空干燥后得嵌段共聚物；

(8)將所述的嵌段共聚物溶解于二氯甲烷，加入丁二酸酐和三乙胺反應，獲得端基羧基化共聚物；