[發明專利]一種30-鹵代樺木酸的生產方法

有效

• 申請號: 201110366870.7
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN102558280A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 閻秀峰;吳明江;王麗華;于萍;李楠
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及天然化合物的衍生物制備領域，尤其涉及一種從樺木醇半合成30-鹵代樺木酸的生產方法。

背景技術

樺木酸(betulinic?acid，II)、樺木醇(betulin，III)為五環三萜類植物次生代謝產物。樺木醇在白樺樹皮中的含量很高，可達到10～35％，樺木酸可經由樺木醇半合成制得。樺木酸具抗瘧、抗炎、抗HIV病毒活性，并且對一系列腫瘤細胞系顯示出細胞毒活性，是一種應用開發前景廣闊的抗癌和抗艾滋病藥物的前體化合物。以樺木酸為先導化合物進行的結構修飾獲得了生物活性優異的衍生物。根據樺木酸的結構特點，化學修飾部位主要集中于C-3位、C-19位和C-28位，而30-鹵代樺木酸(I)是C-19位結構修飾的重要中間體(N.V.Uzenkova等，Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，2005，41：692；J.Y.Kim等，Chemistry?of?Natural?Compounds，2001，11：2405)。

30-溴代樺木酸的合成已有報道。1976年，Achari等(Tetrahedron，1976，32(6)：741)發表了題為“Studies?on?Indian?medicinal?plants.XXXIX.Reinvestigation?of?the?lactones?and?bromo?derivative?of?betulinic?acid”的文章。該方法以樺木酸為原料，先對C-3位羥基和C-28位羧基進行官能團保護，然后進行30位溴代反應，最后脫保護得到30-溴代樺木酸。2008年，專利合作條約公布了題為“Preparation?of?betulinic?acid?derivatives?for?use?in?antiviral?and?anticancer?pharmaceutical?compositions.”的發明專利(WO2008127364)，提供了以樺木酸為原料溴化制備30-溴代樺木酸的方法。兩種方法均以樺木酸為原料，生產成本高，不適于規模化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種由樺木醇選擇性氧化鹵化直接獲得30-鹵代樺木酸的生產方法，且工藝路線簡單、產品易純化。

為了實驗上述目的，本發明提供了一種通過使樺木醇直接選擇性氧化鹵化得到30-鹵代樺木酸粗品，粗品進行純化得到30-鹵代樺木酸產品的工藝路線。

其中，所述的30-鹵代樺木酸可以是30-氯代樺木酸、30-溴代樺木酸。

特別是，所述的30-鹵代樺木酸的生產方法，以樺木醇為原料，包括如下順序進行的步驟：

(1)樺木醇氧化鹵化制備30-鹵代樺木酸粗品：將樺木醇溶于一種有機溶劑中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、碳酸氫鈉、氧化鹵化劑，在40～60℃下攪拌3～5小時，加入乙醇終止反應，過濾，將濾液經鹽酸酸化至pH值為3.5～4.5，減壓濃縮至析出沉淀，過濾并用蒸餾水洗滌所得沉淀，自然干燥得30-鹵代樺木酸粗品；

(2)30-鹵代樺木酸粗品純化得30-鹵代樺木酸產品：30-鹵代樺木酸粗品經重結晶得30-鹵代樺木酸產品。

本發明的優點是：

1.本發明以樺木醇為原料選擇性氧化鹵化生成30-樺木酸，選用的氧化鹵化劑具有高選擇性，不需要進行官能團保護。

2.本發明氧化與鹵化一步完成，工藝路線短，處理方法簡單，產品純化容易。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述：

一種30-鹵代樺木酸的生產方法，使樺木醇經過選擇性鹵化得到30-鹵代樺木酸粗品，30-鹵代樺木酸粗品經純化得到30-鹵代樺木酸產品。

其中，所述的30-鹵代樺木酸的生產方法，30-鹵代樺木酸可以是30-氯代樺木酸、30-溴代樺木酸。

特別是，所述的30-鹵代樺木酸的生產方法，以樺木醇為原料，包括如下順序進行的步驟：

(1)樺木醇氧化鹵化制備30-鹵代樺木酸粗品：將樺木醇溶于一種有機溶劑中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、碳酸氫鈉、氧化鹵化劑，在40～60℃下攪拌3～5小時，加入乙醇終止反應，過濾，將濾液經鹽酸酸化至pH值為3.5～4.5，減壓濃縮至析出沉淀，過濾并用蒸餾水洗滌所得沉淀，自然干燥得30-鹵代樺木酸粗品；

(2)30-鹵代樺木酸粗品純化得30-鹵代樺木酸產品：30-鹵代樺木酸粗品經重結晶得30-鹵代樺木酸產品。