[發明專利]含有改性明膠肽的納米化難溶性活性組分及其制備方法

有效

• 申請號: 201110364983.3
• 申請日: 2011-11-17
• 公開（公告）號: CN102406941A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 石凱;畢洪書;崔福德
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/19
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種含有改性明膠肽的納米化難溶性活性組分及其制備方法。

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背景技術

近年來，組合化學和高通量篩選技術在新藥研發過程中得到了廣泛應用，但篩選出的活性組分大多為脂溶性化合物，水溶性差。據統計，目前至少有40％以上的在研藥物因溶解度問題而在臨床使用上受到限制。傳統的共溶劑增溶手段因使用有機溶劑而毒性很大，臨床使用易發生溶血和過敏反應；而新的載體型納米制劑如脂質體、乳劑、聚合物膠束等雖可在一定程度上改善藥物溶解度，但均存在載藥量低、制備工藝復雜及穩定性較差等問題。新近研究活躍的納米混懸劑無需載體材料，是“純”的藥物粒子分散在水中形成的一種亞微米膠體分散體系，但仍需使用一定量的溶血性表面活性劑（如吐溫、膽酸鹽等）或生物不可降解的高分子材料（如聚乙烯醇、聚乙烯砒咯烷酮等）以維持穩定，故目前僅適用于口服胃腸道給藥。US?5916596和CN1911446公開了一種紫杉醇人血白蛋白納米粒，該制劑不含任何有機溶劑和表面活性劑，但其主要輔料人血白蛋白為人體血液制品，價格昂貴且對來源的安全性有非常嚴格的要求和限制；另外該制劑不可熱壓滅菌，整個生產過程需要無菌操作。

傳統的明膠納米粒制劑均以未經降解的大分子明膠（平均分子量100～1000kDa）作為載體材料，且制備中需要使用甲醛、戊二醛等有害化學交聯劑，故目前尚未有相關產品用于臨床。改性明膠肽是哺乳動物膠原經部分水解并適當修飾（如琥珀酰明膠肽、脲聯明膠肽）后得到的多肽產物，其平均分子量小于40kDa，靜脈輸注后可從腎小球濾過排泄而無體內蓄積毒性。改性明膠肽作為血漿代用品已廣泛應用于臨床，可有效維持血漿的膠體滲透壓、擴充血容量并改善微循環；而且改性明膠肽的過敏反應發生率低（<0.1%）且各項指標與人體血液相似，對人體內環境影響輕微，大劑量使用時對凝血功能無明顯影響。作為天然的生物可降解高分子型穩定劑，一方面改性明膠肽經血管內給藥具有極高的安全性；另一方面其分子結構中含有高達15%的羥脯氨酸，大量的水溶性羥基可在納米藥物顆粒周圍形成一層穩定的水化膜，防止粒子聚集和合并。另外，經過改性的明膠肽（如琥珀酰化）帶有大量的負電荷，可增加納米化藥物顆粒的表面電位，穩定性進一步提高。

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發明內容

本發明的目的是為了克服上述已有技術存在的若干缺陷，提供一種以改性明膠肽穩定的納米化難溶性活性組分，其具有良好的水溶性，血管內給藥過程穩定性大于12小時。

本發明的另一個目的是提供一種含有改性明膠肽的納米化難溶性活性組分的制備方法。該方法制備工藝簡單、易于工業化生產，且不涉及任何表面活性劑和化學交聯劑的使用。

為實現上述目的，本發明的技術方案是一種以改性明膠肽穩定的納米化難溶性活性組分，其特征是由1重量份的難溶性活性組分與0.1～50重量份的改性明膠肽組成，平均粒徑10～400nm。

所述難溶性活性組分包括下列化合物之一：紫杉醇、多烯紫杉醇、長春堿、長春新堿、羥基喜樹堿、依托泊苷、兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、前列地爾、尼莫地平、環孢素。

所述改性明膠肽是平均分子量為2～40kDa的水解明膠肽、琥珀酰明膠肽或聚明膠肽（即脲聯明膠肽）。

本發明的技術方案還涉及含有改性明膠肽的納米化難溶性活性組分的制備方法，該方法可以為高壓乳勻法或液相研磨法。其中高壓乳勻法為：

（1）將難溶性活性組分溶于有機溶劑，并與改性明膠肽水溶液混合，低速勻漿制成初乳液。所述有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇或它們的混合物；水相體積為有機相體積的3～60倍。

（2）對所述初乳進行高壓勻質處理，勻質液減壓蒸發除去溶劑，得到藥物膠體溶液。所述勻質壓力為9000～40000?psi，所述除去溶劑的溫度為30～60℃。

（4）將膠體溶液滅菌后，冷凍干燥48小時，得到無菌凍干粉末。

液相研磨法為：

（1）將難溶性活性組分分散于改性明膠肽水溶液中；

（2）將所述混合溶液置于球磨機中研磨至要求粒徑400nm以下，得到藥物膠體溶液；

（3）將膠體溶液滅菌后，冷凍干燥48小時，得到無菌凍干粉末。