[發明專利]一種基于生物過程預測藥物新療效的方法及應用

有效

• 申請號: 201110364010.X
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102507883A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 曹志偉;葉浩;唐凱臨;李亦學
• 申請（專利權）人: 上海生物信息技術研究中心
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 王潔

技術領域

本發明涉及藥物療效技術領域，特別涉及藥物新療效發現技術領域，具體是指一種基于生物過程預測藥物新療效的方法及應用，對已有藥物的功能重新評估，從而發現新的治療功能或者潛在的副作用，指導臨床用藥以及新藥開發。

背景技術

新藥開發是一個極其耗時耗力的高風險過程。從一個活性小分子到其批準上市，平均需要8億美元，周期為15年，近90％的活性小分子可能在1期臨床實驗時就會遭到淘汰。一般來說，藥物淘汰的最主要原因是由于療效差和毒副作用。有些藥物是在批準上市之后，市場調查發現長期療效低，或嚴重的毒副作用，從而需要修改說明書甚至撤市；也可能會在臨床中發現藥物新的治療作用。

盡管對新藥開發的投入是逐年增加，許多高通量的新技術應用到該領域中，但新藥的產出率除上世紀90年代中期達以一個高峰以來，一直都呈下降趨勢。因而，尋找高效的藥物開發新策略或新資源，成為當務之急。藥物重定位(drug?repositioning)被廣泛認可為一種解決新藥開發高投入低產出這一困境的有效方法之一。它基于已有藥物開發新的治療功能，充分利用“舊”藥已經有較為完備的藥代動力學和毒理學信息，能快速的對新功能進行二期臨床實驗測試，從而縮短開發周期，降低風險。

目前常見的藥物重定位的方法主要是基于藥物-藥物關系的層面來預測新的功能，比較典型的方法有4種：一，根據藥物小分子結構相似性，結合藥物已有的靶點信息，推測新的靶點(Keiser?MJ，Setola?V，Irwin?JJ，Laggner?C，Abbas?AI，Hufeisen?SJ，Jensen?NH，Kuijer?MB，Matos?RC，Tran?TB?et?al：Predicting?new?molecular?targets?for?known?drugs.Nature?2009，462(7270)：175-181)。二，基于副作用相似性，確定潛在的藥物-藥物關系，進而預測新靶點(Campillos?M，Kuhn?M，Gavin?AC，Jensen?LJ，Bork?P：Drug?target?identification?using?side-effect?similarity.Science?2008，321(5886)：263-266)。三，通過藥物刺激下基因表達譜的相關性，結合藥物的已有功能，推測新功能(Iorio?F，Bosotti?R，Scacheri?E，Belcastro?V，Mithbaokar?P，Ferriero?R，Murino?L，Tagliaferri?R，Brunetti-Pierri?N，Isacchi?A?et?al：Discovery?of?drug?mode?of?action?and?drug?repositioning?from?transcriptional?responses.Proc?Natl?Acad?Sci?USA?2010，107(33)：14621-14626)。四，最近Heng?Luo等(He?L，Luo?H，Chen?J，Shi?LM，Mikailov?M，Zhu?H，Wang?KJ，Yang?L：DRAR-CPI：a?server?for?identifying?drug?repositioning?potential?and?adverse?drug?reactions?via?the?chemical-protein?interactome.Nucleic?Acids?Research?2011，39：W492-W498)提出一種新的方法，是利用分子對接技術構建功能已知的藥物分子與藥物副反應蛋白的CPI(chemical-protein?interactome)，比較query的藥物與上述藥物分子的CPI的相關性，預測潛在的新功能。上述方法基于不同角度提出藥物新療效預測的策略，有的甚至有了成功的應用案例，但是這些方法所發現的“新療效”往往限制在現有藥物已有的功能空間里，不適用于現有藥物未能治療的疾病。此外，對于發現的這些新的療效，不能做出藥物-治療功能關聯性強弱的定量化排序。

因此，如何基于現有的靶點信息，尋找新的方法來達到較為全面的評估藥物-疾病的關系的目的，對于尋找疾病新的治療藥物，發現藥物潛在毒副作用，擴展現有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義。

發明內容