[發明專利]一種單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110362805.7
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102379853A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 鐘正明;馬鷹軍;王小樹;羅韜
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7076;A61K47/04;A61P31/12;A61P31/22
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及一種藥物及制備方法，尤其涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

阿糖腺苷為嘌呤核苷類衍生物，難溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因組核酸的復制，具有廣譜的抗皰疹病毒的作用。對處于復制期的單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及巨細胞病毒均有抑制作用，對部分阿昔洛韋耐藥的病毒感染仍有效。單磷酸阿糖腺苷為阿糖腺苷的單磷酸化合物，易溶于水，其抗病毒活性不變。

注射用單磷酸阿糖腺苷，英文名稱：Vidarabine?Monophosphate?for?Injection，漢語拼音：Zhusheyong?Danlinsuan?Atangxian’gan，其化學名稱為：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’-單磷酸酯一水合物。分子式：C₁₀H₁₄N₅O₇P·H₂O，分子量：365.26，單磷酸阿糖腺苷為白色或類白色結晶性粉末，無臭，在水中極微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中幾乎不溶，其結構式為：

在阿糖腺苷(Ara-A)的5位引入一磷腺苷(AMP)形成了單磷酸阿糖腺苷(Ara-ATP)，水溶性比Ara-A高400倍，在體內較易轉化為活性形式三磷酸阿糖腺苷，抗病毒作用較Ara-A強，且細胞毒性明顯低于Ara-A。

注射用單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續合成。用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細胞病毒感染。

CN101642440A涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方為：單磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氫二鈉3g，磷酸二氫鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉1g，注射用水加至2000ml。該凍干粉針劑的制備方法中凍干工藝包括預凍、升華和升溫干燥三個過程。本發明的凍干粉針劑及其制備方法較現有技術中常用的水針劑有在儲藏及運輸方面具有顯著的優勢。

CN101926777A公開了一種注射用單磷酸阿糖腺苷制備方法，用溶劑將單磷酸阿糖腺苷加熱溶解，加入適量賦形劑，加入活性炭，過濾脫炭，過微孔濾膜，濾液灌裝于管制西林瓶中，放入凍干機中冷凍干燥，本發明易于工業化生產，解決了單磷酸阿糖腺苷凍干制備問題，保證產品質量穩定。

但上述凍干制劑在制備過程中都加入了許多不同類別的輔料以保證該品種的穩定性，如CN101926777A中加入了甘露醇、半胱氨酸、水解明膠、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種混合作為賦形劑以解決注射用單磷酸阿糖腺苷安全性及穩定性問題。CN101642440A中由于加入了適量的輔料甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉，能夠進一步提高采用本發明所涉及的制備方法制得的凍干產品的外觀形狀和疏松狀，并且使產品的表面更加平整。同時藥物性質也更加穩定，便于藥物的保藏和運輸。但是多種輔料的加入也帶來了安全隱患，導致產品安全性降低；同時也在一定程度上影響其療效。

發明內容

本發明的目的在于克服上述缺陷，提供一種單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑，該單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑輔料種類及用量少，而凍干品成型性好，復溶性好，凍前溶液外觀澄清，凍干粉針劑的澄明度好，雜質含量低，穩定性好，質量可控，降低了產品安全隱患，提高了產品療效。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑，其中，所述的單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷、氫氧化鈉溶液和注射用水經冷凍干燥制備而成，其中所述氫氧化鈉溶液為pH調節劑，其用量為調節藥液pH值至7.0～7.5。