[發(fā)明專利]一種比阿培南結(jié)晶化合物及其組合物粉針

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110362611.7
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102584862A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉明霞;劉新泉;朱全明
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;A61K31/4196;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種比阿培南結(jié)晶化合物及其組合物粉針。?

背景技術(shù)

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司開發(fā)的注射用1β-甲基碳青霉烯類抗生素。臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。?

本品對DHP-1穩(wěn)定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亞胺培南，抗綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2～4倍；抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng)4～8倍，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并有抑制作用。總有效率87.7％，細(xì)菌清除率85.6％，不良反應(yīng)占2.2％，無中樞神經(jīng)癥狀。總的來說，比阿培南整體上優(yōu)于目前已上市的碳青霉烯類抗生素產(chǎn)品。?

專利申請201010162588.2公開了一種制備高純度比阿培南的方法，其以廉價(jià)的Raney?Ni為催化劑，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機(jī)溶劑的混合溶液中，與H2進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集比阿培南。?

專利申請200610038044.9公開了一種改進(jìn)的比阿培南的制備方法，該方法由雙(6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a][1，2，4]三氮唑鎓鹽-6-基)二硫醚二氯化物與甲磺酸成鹽后，可不需過柱層析得到6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-1][1，2，4]三氮唑鎓的甲磺酸鹽，(即側(cè)鏈甲磺酸鹽)，且由側(cè)鏈甲磺酸鹽與雙環(huán)母核反應(yīng)制得的縮合物，在氫化制備最終產(chǎn)品時(shí)也不用過柱層析就得到終產(chǎn)品比阿培南。?

目前國內(nèi)比阿培南基本以進(jìn)口品種為主，且價(jià)格昂貴。因此，研制和開發(fā)一種國產(chǎn)的、性能更加優(yōu)良的比阿培南供臨床使用非常必要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一目的在于提供一種比阿培南結(jié)晶組合物，所提供的比阿培南結(jié)晶組合物具有更好的穩(wěn)定性，且具有更好的藥效。?

本發(fā)明第二目的在于提供一種含有上述比阿培南結(jié)晶化合物的比阿培南組合物粉針。?

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：?

一種比阿培南結(jié)晶化合物，所述的比阿培南結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、10.5°、14.8°、15.6°、16.3°、17.4°、19.8°、22.9°、23.7°、25.1°、28.4°和34.7°處顯示出特征衍射峰。?

本發(fā)明所提供的比阿培南結(jié)晶化合物，其穩(wěn)定性更為優(yōu)良，大大提高了患者的用藥安全。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，所述比阿培南結(jié)晶化合物制備包括：所述比阿培南結(jié)晶化合物的制備包括：取比阿培南粗品，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至55～60℃，比阿培南粗品溶清后，加入重量比為0.5倍活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在55～60℃下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2.5～4.1倍的乙醇，攪拌10分鐘后勻速滴加體積為比阿培南粗品重量1.5～1.9倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速18～22rmp攪拌下15min降溫至43～47℃，再轉(zhuǎn)速10～14rmp攪拌下35min降溫至12～16℃，靜置10～15小時(shí)，過濾，用9∶1乙醇：注射用水溶液洗滌2次，每次0.2～0.4倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物。?

本發(fā)明經(jīng)過長時(shí)間摸索，意外發(fā)現(xiàn)只有先將市售現(xiàn)有技術(shù)方法制備的比阿培南粗品溶解在水溶液中，加熱下先加入乙醇，再以特定速度滴加異丙醇溶液，再配合梯度降溫方式，即可獲得特殊的結(jié)晶形式。?

本發(fā)明的結(jié)晶形式具有更好的穩(wěn)定性，這提高了用藥安全。此外，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶形式具有更緩和的血藥濃度曲線，生物利用度得以顯著提高。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述加熱為加熱至57℃，所述濾液在57℃下攪拌加入乙醇。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選比阿培南粗品溶清后，攪拌下加入體積為比阿培南粗品重量3.3倍的乙醇。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述勻速滴加為在4～5分鐘內(nèi)勻速滴加完畢。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述異丙醇體積為比阿培南重量的1.7倍。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選停止加熱后攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下15min降溫至45℃，再轉(zhuǎn)速12rmp攪拌下35min降溫至14℃。?

根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述靜置為靜置13小時(shí)。?