[發(fā)明專利]一種制備鹽酸青藤堿緩釋注射劑的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110361842.6
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN102397247A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 仇萍;文迎藝;滕健;彭祖仁;唐順之
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/485;A61K31/473;A61P29/00
• 代理公司: 北京太兆天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，具體涉及一種滲漉法提取青風(fēng)藤中有效成分鹽酸青藤堿制成緩釋注射劑的方法。?

背景技術(shù)

青風(fēng)藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風(fēng)、通經(jīng)絡(luò)、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。?

青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿(Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿(sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。?

青藤堿(Sinomenine)是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風(fēng)藤中分離得到。20世紀(jì)60年代我國學(xué)者朱任宏從國產(chǎn)青風(fēng)藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風(fēng)痛寧片、正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液，用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。?

目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時(shí)間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析晶。?

目前文獻(xiàn)有報(bào)道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)pH值9，苯在50℃進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以1％鹽酸進(jìn)行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學(xué)》，1992)?

這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為I類有毒溶劑，?對人體的毒害以血液系統(tǒng)和神經(jīng)衰弱癥候群為主，表現(xiàn)為血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞減少、頭暈、頭痛、記憶力下降、失眠等。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血，甚至白血病、死亡，在制藥行業(yè)已被禁用。而且苯的回收較為繁鎖，排放難達(dá)到環(huán)保要求。因而在中藥提取中用不含苯的原料取代含苯的原料是預(yù)防苯中毒的關(guān)鍵。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法。?

發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法包括如下步驟：?

步驟一、鹽酸青藤堿的制備：A、制備鹽酸青藤堿粗品?

1、提取：青風(fēng)藤粗粉100～1000重量份，用60～1000體積份的0.1～1mol/L?HCl潤濕0.5～8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.1～1mol/L?HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6～48小時(shí)后，按2～6ml/min的速度開始滲漉，6～24小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；?

2、萃取：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至10.5～12.0，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至7.0～9.5，用氯仿萃取2～5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3％～6％重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；?

3、結(jié)晶：濃縮液滴入6mol/L?HCl調(diào)pH至2～4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60℃～70℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；?

B、鹽酸青藤堿精制工藝?

取鹽酸青藤堿粗品5～10重量份，用30～120體積份的10～95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流10～30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95％的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿；?

步驟二、取原料?

取牛白蛋白或人血清白蛋白1000-4000重量份，鹽酸青藤堿500-2000重量份；?

步驟三、緩釋注射劑制備：?

取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水80-150體積份充分溶?解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置80-150℃恒溫烘箱中加熱2-10小時(shí)固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時(shí)進(jìn)口溫度為90-130℃，出風(fēng)溫度為50-90℃。?

本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟一可以優(yōu)選為：?

A、制備鹽酸青藤堿粗品?