[發明專利]一種利奈唑酮中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110361220.3
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN103103229A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 付坤林;俞學鋒;李知洪;余明華;余華順;鄒林漢
• 申請（專利權）人: 安琪酵母股份有限公司
• 主分類號: C12P17/14
• 分類號: C12P17/14;C07D263/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種利奈唑酮中間體的合成方法。

背景技術

惡唑烷酮類抗菌藥物是繼磺胺類和氟喹諾酮類后上市的又一類全合成抗菌藥物，其對革蘭氏陽性菌的抗菌譜非常廣，對耐甲氧西林葡球菌和耐萬古霉素的葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌，均有抗菌活性。

利奈唑酮作為一種典型的惡唑類抗生素得到了廣泛的應用。該類藥物在治療耐多種藥物的革蘭陽性菌和結核桿菌感染方面顯示出較好的前景，全新的作用機制使其與其他抗菌藥物無交叉耐藥性而備受國內外醫藥界關注，有望成為繼磺胺類、喹諾酮類之后又一大類新型的合成抗菌藥。

利奈唑酮不僅僅是具有新結構的抗菌藥，而且有著不同于其它抗菌藥的作用機制。已有的研究表明，利奈唑酮不作用于翻譯的延長和終止階段，不影響Met-tRNA和fMet-tRNA的合成。利奈唑酮與核糖體的結合特異地發生50S亞基上，但是對30S亞基無親和力。噁唑烷酮類藥物可能通過于50S核糖體亞基P點結合，抑制蛋白質的合成，產生抑菌作用。本類藥物不能像氯霉素和林可霉素一樣抑制肽基轉移酶，但可與氯霉素和林可霉素競爭結合點。由于本類藥物的結合點在50S，因此可以認為對起始復合物的形成有抑制作用，而后者正是有30S亞基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始復合物1-3組成。研究顯示，該類藥物可以抑制fMet-tRNA與P點的結合。其與50S結合可抑制70S的形成。

利奈唑酮在口服給藥后能快速完全地被吸收。口服利奈唑酮375mg和625mg，穩態血藥濃度峰值分別為12和18μg/mL。口服利奈唑酮375mg，12h后，血藥濃度不低于4μg/mL。靜脈注射機利奈唑酮在穩態表現出相似的Cmin值。靜脈注射和口服給藥的半衰期分別為4.5h和5.5h，Cmax值隨劑量的增加呈線性增長，利奈唑酮有腎清除和非腎清除兩種清除途徑。對腎機能衰退的病人研究發現沒有必要減少給藥劑量。代謝物在腎機能衰退病人的體內蓄積，其臨床意義還不清楚。根據利奈唑酮對主要革蘭氏陽性菌的藥動學數據和MIC90，建議治療非并發行或較輕感染時，口服后靜脈注射給藥劑量為400mg。給藥間隔為12h；治療較嚴重的感染則每12h給藥600mg。小孩的臨床給藥方案為10mg/kg，每日給藥2次。利奈唑酮在小孩體內的清除率比成人稍快，清除半衰期更短(3-4h)。

文獻報道的利奈唑胺的合成方法主要有以下幾種：1)文獻Brickner?SJ，Hutchinson?DK，Barbachyn?MR，et?al.Synthesis?and?antibacterial?activity?of?U-100592?and?U-100792，two?oxazolidinones?antibacterial?agents?for?the?potential?treatment?of?multidrug-resistant?Gram-positive?bacterial?infections[J].J?Med?Chem，1996，39(3)：673-679.以3，4-二氟硝基苯為原料在二異丙基乙基胺的存在下與嗎啉縮合，然后經還原、環合、甲磺酰化、疊氮基取代、還原和乙酰化得到利奈唑胺，此法環合反應溫度要求在-78℃，條件較為苛刻；2)文獻：余德勝，王志謙，熊鶯。利奈唑酮合成新工藝[J].中國藥物化學雜志，2005，15(2)：89-93.以(R)-2-環氧氯丙烷和間氟苯基異氰酸酯為起始原料，經環合、疊氮基取代、氫化還原、酰化、溴化以及C-N偶聯得到利奈唑胺，此法中所需的鎢酸鈉、過硼酸鈉價格較貴，反應步驟較長，收率不高。通過惡唑烷酮來合成利奈唑酮是目前采用的利奈唑酮合成的較好路線。

惡唑烷酮是利奈唑酮合成的關鍵中間體，常規的惡唑烷酮合成條件較為苛刻，收率較低，反應步驟偏長，反應過程中危險性較大，有的還需要手性拆分，反應廢氣污染大等等。因此，尋找一種新的惡唑烷酮合成方法十分必要。

發明內容

本發明要解決的技術問題為針對現有技術中利奈唑酮中間體惡唑烷酮合成方法產率低的缺點，提供了一種如式II所示惡唑烷酮的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：

一種如式II所示化合物的制備方法，該方法為如式I所示的環氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應，得到式II所示化合物，其反應溫度為40～60℃，反應pH為7.0～9.0，環氧化物的質量-水體積百分含量為1％～15％，所用脫鹵酶的量為每克環氧化物5萬U～每克環氧化物200萬U。