[發明專利]一種利奈唑酮中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110361220.3
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN103103229A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 付坤林;俞學鋒;李知洪;余明華;余華順;鄒林漢
• 申請（專利權）人: 安琪酵母股份有限公司
• 主分類號: C12P17/14
• 分類號: C12P17/14;C07D263/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

1.一種如式II所示化合物的制備方法，其特征在于，如式I所示的環氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應，得到式II所示化合物，其反應溫度為40～60℃，反應pH為7.0～9.0，環氧化物的質量-水體積百分含量為1％～15％，所用脫鹵酶的量為每克環氧化物5萬U～每克環氧化物200萬U，可由保藏編號為CCTCC?No：M208089的基因工程菌制備得到

其中R選自氫、低級烷基、鹵代烷基、環烷烴、烷氧基、鏈烯基、炔基、雜環、雜芳基、芳基、取代芳基或酯基中的一種。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰酸鹽為氰酸鈉或氰酸鉀。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為50℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應pH為8.0。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環氧化物的質量-水體積百分含量為5％。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫鹵酶的量為每克環氧化物10萬U～每克環氧化物50萬U。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應的時間為6～10小時。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備包括按常規實驗室方法進行蛋白質表達或進行發酵。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述發酵為種子罐發酵、商業發酵罐發酵或兩種發酵罐發酵的聯用。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述商業發酵罐發酵的條件為：溶解氧百分含量為20％以上，空氣流量1∶1～4vvm，葡萄糖或者甘油的殘余含量為0.001‰～1‰。

11.一種利用權利要求1所述的式II所示化合物制備利奈唑酮的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)式II所示化合物與式III所示化合物發生反應，產物經萃取、干燥后，得到式IV所示化合物

步驟2)式V所示化合物與步驟1)得到的式IV所示化合物發生偶聯反應，產物經萃取、干燥后，得到式VI所示化合物

步驟3)步驟2)得到的式VI所示化合物與水合肼反應后，再與乙酸酐反應，產物經重結晶后，得到利奈唑酮