[發明專利]長春西汀注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201110361195.9
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN102716066A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 吳素林;張煒;靳勇
• 申請（專利權）人: 河南潤弘制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4375;A61K47/22;A61P9/10
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，涉及一種長春西汀注射液，同時還涉及一種該長春西汀注射液的制備方法。

背景技術

長春西汀，其化學名稱為乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氫-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮雜萘-12-羧酸。分子式：C₂₂H₂₆N₂O₂，分子量：350.46。長春西汀(Vinpocetine)是一種吲哚類生物堿，大量科學研究證實，它能夠選擇性改善大腦的血液循環，促進大腦的能量代謝，調節神經遞質系統功能，多方面保護大腦免受缺血缺氧的損害，特別適合心腦血管疾病治療，對衰老所致的腦部疾病也有顯著療效。臨床上主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發的各種癥狀，現已成為歐美國家及日本的常規用藥和保健用品。

長春西汀能夠(1)抑制磷酸二酯酶-1：長春西汀的首要靶分子就是磷酸二酯酶(PDE)，可以非競爭性地抑制Ca²⁺/調鈣蛋白依賴性cGMP-PDE，增加血管平滑肌松弛的信使cGMP的作用；(2)抑制電壓依賴性鈉離子通道：鈉離子持續進入神經元細胞內可造成神經元的中毒損傷。缺氧時細胞內過多的鈉離子可對細胞ATP產生嚴重影響，細胞內鈉離子濃度升高后可激活Na-K-ATP酶，增加細胞的需氧量，破壞ATP的生成；缺血時，鈉離子通過電壓依賴性通道進入細胞內，導致細胞內能量的進一步惡化。如果在缺氧時發生了神經元的鈉離子蓄積，則再灌注產生的氧自由基可進一步加重神經元損害。長春西汀能抑制電壓依賴性鈉離子通道保護神經元細胞；(3)與谷氨酸受體的交互作用：長春西汀可以取代細胞膜上的[³H]MK-80，保護神經元細胞免受谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸的損害；(4)體內神經元保護作用：長春西汀具有抗缺氧、抗記憶衰退和抗缺血作用。多項研究已經證實，長春西汀可提高缺氧條件下的生存率。長春西汀具有抗氧化劑作用，可防止自由基和脂質環氧化物的形成。可減輕缺氧引起的記憶和學習功能障礙。長春西汀治療可縮小缺血造成的壞死范圍(達25％)，減少神經元壞死和減少神經元損失；(5)透過血腦屏障：長春西汀注射給藥2min后，約有5％的原型藥進入腦組織中，主要分布在丘腦和基地神經節等部位。

而長春西汀注射液在生產和儲存過程中，容易氧化降解，產生各種降解產物，目前發現的長春西汀主要的降解產物有四種，而且采用121℃過度滅菌，會加速降解產物的出現。目前長春西汀上市注射劑中常加入過多的抗氧化劑，雖然可以有效的保證長春西汀不被降解，但在高溫滅菌的條件下也容易氧化降解，產生更多的降解產物，影響溶液的澄清度。另外，長春西汀注射液在長期儲存過程中容易產生不溶性顆粒物，影響藥品的使用安全，不溶性顆粒的形成顯示了延長存儲期導致的產品不穩定性，可以造成兩類危害，不溶性顆粒進入患者的靜脈阻塞靜脈血管和靜脈給藥時造成堵塞過濾器。

由于注射劑在生產過程中需要用到注射用水，雖然經過了除氧和充氮工序，但依然無法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最終滅菌環節需要121℃15min滅菌，高熱條件會加劇氧化反應的速率?？箟难嵩谧柚归L春西汀氧化的同時，會被氧化而產生很多降解產物。因此，如何防止長春西汀被氧化，同時要盡量減少抗壞血酸氧化產物的數量，也就是說如何調節長春西汀與抗壞血酸兩者之間的用量是目前長春西汀注射液生產過程中的一個難題。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種安全有效的長春西汀注射液。

為了實現上述目的，本發明的技術方案采用了一種長春西汀注射液，包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，抗氧化劑1-5份，助溶劑6-15份，水2000份。

所述的水為注射用水。

本發明中每2000ml中含有長春西汀10-20g，抗壞血酸0.1-0.45g，抗氧化劑1-5g，助溶劑6-15g。

所述的助溶劑為檸檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、鹽酸或磷酸中的一種或其任意組合。

所述的助溶劑優選檸檬酸或酒石酸。

所述的抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉中的一種或其任意組合。

所述的抗氧化劑優選焦亞硫酸鈉。

本發明的一種優選技術方案，包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亞硫酸鈉2份，水2000份。

進一步地，本發明的另一目的在于提供一種安全有效的長春西汀注射液制備方法。