[發明專利]一種快速無污染由伯醇氧化為醛的方法

有效

• 申請號: 201110360137.4
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN103102292A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 李忠;鐘靜芬;時惠麟;馬明霞
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C311/20
• 分類號: C07C311/20;C07C303/40
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及涉及化合物的制備，尤其涉及一種特魯曲班中間體6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(I)的制備方法。

背景技術

血栓素A₂(TXA₂)是花生四烯酸經環氧合酶途徑產生的不穩定代謝物，由活化的血小板、單核細胞和受損的血管壁釋放，引起血小板聚集、血管收縮和平滑肌細胞的增生。特魯曲班(S-18886，III)是一種口服有效、長效、選擇性的TXA₂受體拮抗劑。特魯曲班能抑制TXA₂誘發的血小板聚集和血管收縮，并能通過對抗血管壁的內皮功能異常、增生和炎癥而進一步起作用，被進一步研究作為抗血小板藥和抗血栓藥。

6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(I)是制備特魯曲班的重要中間體，結構式如下：

US5472979報道了由6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘(II)合成6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(I)的方法，所用的氧化劑為4-芐基吡啶重鉻酸鹽(4-BPDC)，反應式如下：

該方法存在以下不足：(1)4-芐基重鉻酸鹽無商品出售，需由4-芐基吡啶與三氧化鉻反應制得，成本較高；(2)4-芐基重鉻酸鹽氧化性強，反應過程產生較多的過氧化副產物；(3)重金屬氧化劑后處理繁瑣，且三廢污染環境。

因此本領域需要提供一種能夠克服上述不足的制備式I化合物的新方法。

發明內容

本發明旨在提供制備式I化合物的新方法。

本發明提供了一種6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(結構如式I所示)的制備方法，所述的方法包括步驟：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘(結構如式II所示)在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)催化下，被次氯酸鈉水溶液氧化為6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(結構如式I所示)；

在上述制備方法中，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的催化用量相對式II化合物的物質的量之比為0.025％-15％，優選0.025％-2.5％。

在上述制備方法中，次氯酸鈉的用量相對式II化合物的物質的量之比為100％-500％，優選160％-500％，更優選200-350％。

在另一優選例中，本發明提供的制備方法包括步驟：

(1)將溶解于有機溶劑中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘(結構如式II所示)和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；和

(2)將次氯酸鈉水溶液滴加入混合物1中，反應得到6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲醛(結構如式I所示)。

在上述制備方法的步驟(2)中，滴加次氯酸鈉水溶液時的溫度比反應時的溫度低，優選低10±2℃。

上述制備方法的步驟(2)中的反應溫度為0-15℃，優選10-15℃。

上述制備方法的步驟(2)中的反應在pH?8.5±0.2至10.0±0.2，優選pH?8.5±0.2至9.5±0.2。

在上述制備方法中，在混合物1中還含有溴化物，所述溴化物的用量相對式II化合物的物質的量之比為5％-25％，優選10％-15％。

上述制備方法的步驟(2)中的反應時間為15分鐘至60分鐘。

據此，本發明提供一種能夠克服現有技術中的不足的制備式I化合物的新方法。

具體實施方式

發明人針對現有技術中存在的不足，應用次氯酸鈉水溶液為氧化劑，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)為催化劑，由化合物(II)合成化合物(I)。

具體反應式如下：

第一步，將溶解于有機溶劑中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘(結構如式II所示)和溴化物及2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；

第二步，在一定溫度下將次氯酸鈉水溶液滴加入混合物1中，得到混合物2；