[發(fā)明專利]一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110359706.3
• 申請(qǐng)日: 2011-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN102372657A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳衛(wèi)民;賈飛;陳建新;孫平華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C279/16
• 分類號(hào): C07C279/16;C07C277/08
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種抗流感及禽流感病毒藥物及流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋的合成方法。

背景技術(shù)

流行性感冒簡(jiǎn)稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道疾病，具有傳染性強(qiáng)，傳播速度快，發(fā)病率和死亡率高等特點(diǎn)。

流感病毒的結(jié)構(gòu)其實(shí)并不復(fù)雜，它是一個(gè)脂肪球，里面裝有八段RNA鏈，球表面有許多重要的蛋白，他們像“釘子”一樣“釘”在表面，其結(jié)構(gòu)示意圖見圖1。這些“釘子”分為兩類，一類是血凝素(HA)，作用是病毒感染宿主細(xì)胞，另一類是神經(jīng)氨酸酶(NA)，他們負(fù)責(zé)切斷宿主細(xì)胞，決定了病毒傳播的效率。因此，神經(jīng)氨酸酶在流感病毒傳染宿主細(xì)胞的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

流感及禽流感病毒的神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒表面的糖蛋白酶中，能夠促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，加速流感病毒感染其它宿主細(xì)胞，在病毒的復(fù)制過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。因此，流感病毒神經(jīng)氨酸酶的發(fā)現(xiàn)為研究抗流感病毒藥物提供了一個(gè)全新的靶點(diǎn)。

帕拉米韋，英文名稱為Peramivir，化學(xué)名為(-)-(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基環(huán)戊-1-羧酸，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是美國(guó)BioCryst制藥公司開發(fā)的一種新型環(huán)戊烷衍生物類流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑，該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播過(guò)程，且具有耐受性好、不良反應(yīng)少且不易出現(xiàn)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。2009年10月美國(guó)FDA緊急批準(zhǔn)該藥用于治療H1N1型流感。2010年1月帕拉米韋在日本上市。

式I

帕拉米韋的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，主要是美國(guó)BioCryst制藥公司的專利申請(qǐng)CN1282316A、CN1227466A、CN1358170A、CN1367776A等都公開了帕拉米韋及其重要中間體的合成方法，其中CN1282316A、CN1227466A公開報(bào)道了用作神經(jīng)氨酸酶抑制劑的取代環(huán)戊烷衍生物化合物的合成方法，包括帕拉米韋的合成方法的報(bào)道。CN1358170A公開報(bào)道了帕拉米韋中間體(-)-(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯的手性拆分方法和合成方法。CN1367776A公開報(bào)道了以文斯內(nèi)酯和2-乙基丁醛為主要原料，經(jīng)催化開環(huán)、氨基保護(hù)、1，3-偶極環(huán)化加成，氫化還原、N-乙酰化、脫保護(hù)、上胍基和水解甲酯等步驟合成了帕拉米韋。

BioCryst制藥公司帕拉米韋的主要合成路線如下：

該合成路線是以(1R，4S)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮為為原料，經(jīng)過(guò)九步反應(yīng)合成帕拉米韋，路線較長(zhǎng)，收率低。在環(huán)化加成過(guò)程使用劇毒的苯和異氰酸苯酯；且在氫化還原過(guò)程中，使用價(jià)格較昂貴的二氧化鉑作催化劑，需要?dú)錃膺€原，在安全操作上，要求較高；在上胍基化試劑的過(guò)程中使用了劇毒的氯化汞，造成了環(huán)境污染，不適合工業(yè)化的生產(chǎn)。

該藥國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市。本申請(qǐng)研究了一種新的帕拉米韋的合成工藝，降低了生產(chǎn)成本，有利于產(chǎn)業(yè)化。抗禽流感藥物是目前臨床較稀缺的品種。該藥的生產(chǎn)具有良好的市場(chǎng)前景，并將產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有帕拉米韋合成方法中的不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便、成本較低、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法，該方法是以(1R，4S)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(記為(1))為原料，包括以下步驟：

I、催化開環(huán)、氨基保護(hù)：(1R，4S)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1)溶解在無(wú)水甲醇溶液中，在氯化氫氣體催化下反應(yīng)，制得(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(記為(2))；然后將(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(2)、保護(hù)劑與堿混合于正己烷中，滴加水后反應(yīng)，制得(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯(記為(3))；

II、1，3-偶極環(huán)化加成：(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯(3)與2-乙基丁醛肟及次氯酸鈉反應(yīng)，得到(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(記為(4))；