[發明專利]一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法

有效

• 申請號: 201110359706.3
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN102372657A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 陳衛民;賈飛;陳建新;孫平華
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07C279/16
• 分類號: C07C279/16;C07C277/08
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

1.一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

I、催化開環、氨基保護：將(1R，4S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮溶于無水甲醇后，在氯化氫氣體催化下反應，制得(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；然后將(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽、保護劑和堿混合加入正己烷中，滴加水后反應，制得(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環戊烯基-1-羧酸甲酯；

II、1，3-偶極環化加成：(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環戊烯基-1-羧酸甲酯與2-乙基丁醛肟及次氯酸鈉反應，制得(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯；

III、氫化還原、N-乙酰化：在(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯的甲醇溶液中加入六水合氯化鎳和氫氧化鈉，再分批加入硼氫化鈉后反應，制得(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環戊-1-羧酸甲酯；

將(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環戊-1-羧酸甲酯加入二氯甲烷中，再依次加入乙酸酐和三乙胺，室溫下反應，制得(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環戊-1-羧酸甲酯；

IV、脫氨基保護、以氯脒為反應劑生成胍基和甲酯水解：將(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環戊-1-羧酸甲酯加入無水乙醚，在氯化氫氣體催化下反應，制得(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-氨基環戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；

(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-氨基環戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽與鹽酸氯甲脒反應，然后在堿性條件下水解，制得(-)-(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基環戊-1-羧酸，即帕拉米韋。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟I和步驟IV中氯化氫氣體的制備方法為：將25～30g氯化鈉加入反應瓶中，滴加30～40ml濃硫酸，將產生的氣體通入濃硫酸中干燥后，制得氯化氫氣體，將該氯化氫氣體直接通入反應溶液中進行反應；所述濃硫酸的質量分數為98％。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟I中，(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的具體制備過程為：將10～15g(1R，4S)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮溶于100ml～120ml無水甲醇中，攪拌條件下通入氯化氫氣體2.5～3h，于45～50℃下反應2h～3h，反應結束后，將反應液濃縮至干，得稠狀物，加入100～120ml冰無水乙醚，攪拌過夜后過濾、干燥，得到(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；

所述步驟I中，(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環戊烯基-1-羧酸甲酯的制備過程具體為：將(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽加入正己烷中，依次加入堿和保護劑，攪拌條件下滴加水；滴加完畢后室溫下反應8h～10h，反應結束后，分出有機層，經洗滌、干燥、濃縮至干和過色譜柱后冷凍，得到(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環戊烯基-1-羧酸甲酯；其中，所述保護劑是二碳酸二叔丁酯，所述堿為碳酸鈉；所述(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯、碳酸鈉的摩爾比為1∶(1.2～1.5)∶(2.5～3)；所述正己烷的物質的量為(1S，4R)-4-氨基-2-環戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的物質的量的30～40倍，反應中滴加的水的體積比正己烷多10～20ml。