[發明專利]萘普西諾自乳化滴丸及其制備方法

無效

• 申請號: 201110358954.6
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN102552194A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 孫飄揚;盧韻;韓曉;王菊;陳永江
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/216;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種萘普西諾自乳化滴丸及其制備方法。

背景技術

萘普西諾(Naproxcinod)(I)是用于治療疼痛和炎癥的眾所周知的非甾體類抗炎藥，由于其較輕的胃腸道副作用而被廣泛應用。它是具有不良水溶性的親脂性油狀化合物，且具有相當好的滲透性。其口服后在胃腸道的吸收可能受限于溶出率，而導致較差的生物利用度。

高劑量的萘普西諾，如當劑量超過約350mg時，將如此大量油狀或半固體的原料制成適宜的制劑具有一定的挑戰性。NicOx公司申請的WO2001/066087公開了一種萘普西諾自乳化藥物釋放體系(SEDDS)乳液預濃縮物，其至少包括活性化合物和表面活性劑。當與生物液體接觸時，該組合物可形成水包油乳液。同時NicOx公司已成功將該萘普西諾自乳化制劑用于臨床試驗研究。

但根據Fagerholm的文獻(Journal?of?Pharmacy?and?Pharmacology，2005，57：1539～1554)以及FDA提供的萘普西諾自乳化制劑的臨床藥動學數據顯示，萘普西諾的臨床使用劑量高達375～750mg，SEDDS的體外自乳化完全溶出的速度較慢(約100分鐘)，自乳化后粒徑較大，原型藥物的口服生物利用度偏低(約20％)，且是半固體的乳液預濃縮物灌裝膠囊，生產和儲存上存在一定的困難。因此上述專利涉及的萘普西諾SEDDS仍有待于改良。另外，FDA資料顯示，由于自乳化處方灌入膠囊中儲藏不穩定(應該是囊殼明膠交聯引起，這是自乳化處方灌入膠囊后處方本身固有的性質引起)，為此必須加入PABA作為穩定劑，這也使得該制劑的制備變得復雜且推高成本。

發明內容

本發明要解決的技術問題為提供一種萘普西諾自乳化滴丸及其制備方法，其可以提高萘普西諾的生物利用度。

本發明目的為提供一種萘普西諾自乳化滴丸，其包含萘普西諾、乳化劑及滴丸基質。

在本發明萘普西諾自乳化滴丸中，萘普西諾與乳化劑的重量比例為1∶0.01至1∶10；萘普西諾與滴丸基質的重量比例為1∶0.1至1∶30。

所述乳化劑是非離子型表面活性劑。

所述非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆；優選泊洛沙姆；泊洛沙姆可以選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆401、泊洛沙姆338、泊洛沙姆331、泊洛沙姆237、泊洛沙姆231、泊洛沙姆188、泊洛沙姆1307、泊洛沙姆1107、泊洛沙姆908中的一種或幾種。

所述萘普西諾與乳化劑的重量比例為1∶0.01至1∶10，優選為1∶0.1至1∶5，更優選為1∶1。

所述滴丸基質選自聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇中的一種或幾種；優選聚乙二醇；聚乙二醇可以選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一種或兩種。

所述萘普西諾與滴丸基質的重量比例為1∶0.1至1∶30，優選為1∶1至1∶10，更優選為1∶1。

在本發明一個優選的實施方案中，所述萘譜西諾自乳化滴丸含有以下重量比的組分：

萘普西諾：??1份

乳化劑：????0.01至10份

滴丸基質????0.1至30份。

在本發明另一優選的實施方案中，所述萘譜西諾自乳化滴丸含有含有以下重量比的組分：

萘普西諾：??1份

乳化劑：????1份

滴丸基質????1份。

在本發明另一優選的實施方案中，所述乳化劑選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆401、泊洛沙姆338、泊洛沙姆331、泊洛沙姆237、泊洛沙姆231、泊洛沙姆188、泊洛沙姆1307、泊洛沙姆1107、泊洛沙姆908中的一種或幾種；且所述滴丸基質選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一種或多種。這些乳化劑之間性質相似，滴丸基質之間性質也相似，因此，它們的各種組合用于本發明的滴丸均能達到較好的效果。

在本發明一個特別優選的實施方案中，所述乳化劑為泊洛沙姆407且所述滴丸基質為聚乙二醇6000。

本發明另一目的為提供一種萘普西諾自乳化滴丸的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

將萘普西諾與乳化劑加入融熔基質中，攪勻；

滴制，冷卻劑中冷凝成丸；