[發明專利]一種α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201110357963.3
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN102503976A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 胡文浩;江俊;馬曉初;錢宇;呂峰平;邱林;周靜;楊琍蘋
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;A61P35/00;A61P19/02
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，具體涉及一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和應用。?

背景技術

具有光學活性的α，β-二胺酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構，在抗淋巴瘤藥博來霉素(bleomycin)，抗結核藥卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等結構中均有此類骨架結構。?

近年來發展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互補充和改進(Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.)。現有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通過甘氨酸酯和亞胺的mannich反應合成得到的，但是，此類方法的最大缺陷是：只能選擇性得到順式構型的α，β-二胺酸衍生物。?

最近，合成此類結構是以甘氨酸酯和N-對甲苯磺酰胺亞胺的mannich反應通過高效手性催化劑的非對映選擇性調控，高對映選擇性地得到了順式和反式光學活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。但是目前對于光學活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成相關文獻報道很少(Chem.Soc.Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反應適用性很窄，只局限在部分原料底物能反應，催化劑用量大，反應條件苛刻等不足。?

α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能做為具有抗癌和抗關節炎活性的咪唑啉雜環化合物的合成前體(US?2009156830A1)，可用于合成一系列新型高效抗癌藥物。?

本發明克服了上述現有技術合成方法中底物普適性差、催化劑用量大、反應條件苛刻等缺陷，提出了一種光學純α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和應用，本發明合成方法具有操作簡單，高選擇性，高原子經濟性等特點。依據本發明合成方法得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有多樣性的化合物骨架，適用于在抗腫瘤和抗關節炎藥物的制備應用，對新藥篩選和制藥工藝具有非常重要的意義。?

發明內容

本發明提出了一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、亞胺、氨基磷酸酯為原料，以手性磷酸、醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，?分子篩為吸水劑，經過一步反應，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反應式(1)所示：?

其中，?

PMP為對甲氧基苯基；?

R¹包括甲基，乙基，叔丁基，異丙基；?

R²包括苯基，2，6-二甲基苯基；?

R³包括苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基，間氯苯基，對氯苯基，對氟苯基，丙基；?

R⁴包括甲基，乙基。?

其中，所述手性磷酸包括R型和S型，結構如下式(I)所示：?

其中，Ar包括三苯基硅基，苯基，對甲苯基，對甲氧苯基，對氟苯基，3，5-二氟苯基，對三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。?

其中，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物∶亞胺∶氨基磷酸酯∶醋酸銠∶手性磷酸＝＝1.0∶(1.2-3)∶(1.2-3)∶(0.02-0.1)∶(0.02-0.1)。?

其中，所述方法包括以下步驟：先將所述亞胺、氨基磷酸酯、手性磷酸、醋酸銠、?分子篩溶于所述有機溶劑中，加入所述重氮化合物的有機溶劑溶液，于0-40℃下反應得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。?

其中，將反應得到的所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物進行分離純化。?

其中，所述分離純化是用體積比為用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液進行柱層析。?

其中，所述?分子篩的加入量為2～5g/mmol亞胺；所述有機溶劑的加入量為25-30ml/mmol亞胺；?

其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴，甲苯，二甲苯。?

本發明還提出了根據本發明合成方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下結構式(II)所示：?

其中，?

PMP為對甲氧基苯基；?

R¹包括甲基，乙基，叔丁基，異丙基；?

R²包括苯基，2，6-二甲基苯基；?