[發(fā)明專利]一種氫溴酸普拉格雷的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110356498.1
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN103102356A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙志全;白文欽;肖月華
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫化吡啶衍生物鹽——氫溴酸普拉格雷的制備方法。

背景技術(shù)

普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，化學(xué)名2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶，結(jié)構(gòu)式如下式(I)：

由美國禮來公司和日本三共公司共同開發(fā)，是一種血小板ADP受體阻斷劑。研究表明普拉格雷預(yù)防血栓的作用比氯吡格雷還要強，效果更好。來自約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究表明普拉格雷顯然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，普拉格雷比目前批準(zhǔn)劑量的氯吡格雷在抑制ADP誘導(dǎo)血小板凝聚上的效果更強。

通常，藥用化合物的使用形式為其藥學(xué)上可接受的鹽。對于抗血小板聚積的藥物例如式(I)化合物而言也是如此，這使得制備此類化合物藥學(xué)上可接受的鹽尤為重要。

EP1298132(氫化吡啶衍生物酸加成鹽)公開了2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶的鹽酸鹽和馬來酸鹽、其制備方法及其抗血栓形成方面的用途。

EP0542411公開了一種氫化吡啶衍生物及其互異變構(gòu)體的制備方法，所述的氫化吡啶衍生物為普拉格雷的母核，但并不涉及氫溴酸普拉格雷及其制備方法。

US2004024013公開了含有2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理上可接受的鹽和阿斯匹林作為有效成分的藥用組合物。

CN200780021085.X提供了一種高純度的普拉格雷或其酸加成鹽的方法，具有降低OXTP含量的普拉格雷鹽酸鹽等，還提供具有降低OXTP普拉格雷鹽的方法，其包括惰性溶劑中溶解含OXTP的游離普拉格雷并向該溶液中任選的滴加鹽酸鹽進行反應(yīng)。

普拉格雷的酸加成鹽有其不穩(wěn)定性，在常溫環(huán)境下存放容易發(fā)生降解，產(chǎn)生雜質(zhì)難以達到制劑的要求；WO2006135605也提到將普拉格雷鹽酸鹽及其馬來酸鹽長時間暴露在空氣中會使其發(fā)生降解，從而影響藥物的療效。

CN101456864A、CN101255169A公開了包括普拉格雷硫酸鹽、普拉格雷水楊酸鹽、普拉格雷氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等一系列的鹽及其制備方法，但未對其作為藥物的穩(wěn)定性進行研究，所以要篩選出一種穩(wěn)定的更好的鹽、并提供穩(wěn)定性鹽的制備方法是必須的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種具有良好穩(wěn)定性的氫溴酸普拉格雷的制備方法。

我們在長期的實驗中發(fā)現(xiàn)，氫溴酸普拉格雷產(chǎn)品的溶劑殘留用常規(guī)的真空干燥方法處理，很難達到溶劑殘留的限度以下；且由于氫溴酸普拉格雷的穩(wěn)定性較差，存在一定程度的降解，無法達到藥物的要求。為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種氫溴酸普拉格雷的制備方法，本方法能較好的除去氫溴酸普拉格雷所帶的溶劑殘留。本發(fā)明方法所制備的氫溴酸普拉格雷具有良好的穩(wěn)定性、口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，通過本方法處理的產(chǎn)品，溶劑殘留符合溶劑殘留的限度，毒性低，且具有良好的穩(wěn)定性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的氫溴酸普拉格雷是具有如下式(II)表示結(jié)構(gòu)的化合物：

本發(fā)明提供了一種氫溴酸普拉格雷的制備方法。本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷可由2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶(普拉格雷)與氫溴酸反應(yīng)制得：

本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷的制備方法包括以下步驟：

1)將2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶劑中；

2)降溫至目標(biāo)反應(yīng)溫度，攪拌下，緩慢滴加氫溴酸與溶劑混合液，繼續(xù)保溫并攪拌至反應(yīng)完全，氮氣保護下，密閉過濾，減壓真空干燥；

3)將真空干燥后產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到耐高壓反應(yīng)釜中，通入高壓惰性氣體處理后得白色晶體為穩(wěn)定的氫溴酸普拉格雷。

在本發(fā)明制備氫溴酸普拉格雷方法的步驟1)中的溶劑為但不限于芳香烴、脂肪烴、鹵代烴、酯、醚、酮、醇和腈中的一種或多種，所有可使反應(yīng)物溶解不妨礙本發(fā)明制備氫溴酸普拉格雷的反應(yīng)的溶劑均可被使用。

在本發(fā)明的一個實施方式中，步驟1)中的溶劑可以為甲苯、二甲苯、乙烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一種或多種。