[發明專利]一種羅氟司特中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110355750.7
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN102503815A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 陳國華;鐘永剛;李昂;江傳亮
• 申請（專利權）人: 南京天海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C65/26
• 分類號: C07C65/26;C07C51/285
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

一種羅氟司特中間體的制備方法

技術背景

羅氟司特(roflumilast)，化學名為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德國Altana公司開發的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，2010年7月經歐盟批準首次在德國上市，臨床用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月美國FDA也批準上市。本品可通過抑制PDE4，減少炎癥介質的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。羅氟司特的結構式如下所示：

羅氟司特

3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)為羅氟司特的關鍵中間體，根據文獻WO2008142542，WO2008006509報道，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)合成方法主要如下：

以3，4-二羥基苯甲醛(II)為原料，在堿性條件下與二氟一氯甲烷醚化得到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再與氯甲基環丙烷醚化得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛再經亞氯酸鈉氧化生成3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)。

該路線存在以下缺點：

(1)3，4-二羥基苯甲醛到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛，反應選擇性差，所得產物后處理需要通過柱層析分離，收率太低(25％～30％)，不適應工業化生產；

(2)3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，以四氫呋喃為溶劑，反應時間長(14h)，且需3倍當量的溴甲基環丙烷為底物，原料消耗過大；

(3)3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備過程中，將亞氯酸鈉水溶液加入由3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸和冰乙酸制備的溶液中，反應非常劇烈，反應條件不易控制，成本較高。

發明內容

本發明的目的是針對以上方法的不足，提供一條制備羅氟司特中間體3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的新方法，本發明的合成路線如下：

本發明以3，4-二羥基苯甲醛(II)為原料，經過苯環無取代、單取代或多取代的芐基保護4-位羥基，鹵代甲基環丙烷醚化3-位羥基，再催化氫解得到4-羥基-3-環丙甲氧基苯甲醛，4-羥基-3-環丙甲氧基苯甲醛經二氟一氯甲烷醚化、氧化得到慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療藥羅氟司特關鍵中間體3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，五步反應總收率高達到58.4％，反應條件溫和，后處理簡單，無需柱層析等繁瑣操作，適合工業化生產。

本發明的合成步驟：

(1)3，4-二羥基苯甲醛(II)與化合物(III)反應生成化合物(IV)。

化合物(III)中，X為氯或溴；

化合物(III)中、化合物(IV)中R為一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺?；?、巰基、三氟甲基、硝基、苯基、芐基、芐氧基、吡啶基、哌啶基、羥烷基、C₁-C₆烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C₁-C₆烷基或烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷氧基羰基或氨基、C₁-C₆烷基羰基、單或二取代的C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基或環烷氧基、C₃-C₇的環烷基甲氧基。