[發(fā)明專利]一種羅氟司特中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110355750.7
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN102503815A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設計）人: 陳國華;鐘永剛;李昂;江傳亮
• 申請（專利權）人: 南京天海醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C65/26
• 分類號: C07C65/26;C07C51/285
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1.一種羅氟司特中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制備方法，其特征在于，包括以下合成步驟：

(1)3，4-二羥基苯甲醛(II)與化合物(III)反應生成化合物(IV)；

(2)化合物(IV)與鹵代甲基環(huán)丙烷反應生成化合物(V)；

(3)化合物(V)經催化氫解生成4-羥基-3-環(huán)丙甲氧基苯甲醛(VI)；

(4)4-羥基-3-環(huán)丙甲氧基苯甲醛(VI)與二氟一氯甲烷反應生成3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)；

(5)3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)經過雙氧水氧化生成3-環(huán)丙基甲氧基-4-

2.根據權利要求1所述的式(III)化合物，X為氯或溴。

3.根據權利要求1所述的式(III)、式(IV)和式(V)化合物，其中R為一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巰基、三氟甲基、硝基、苯基、芐基、芐氧基、吡啶基、哌啶基、羥烷基、C₁-C₆烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C₁-C₆烷基或烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷氧基羰基或氨基、C₁-C₆烷基羰基、單或二取代的C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、C₃-C₇的環(huán)烷基甲氧基。

4.根據權利要求1所述的制備方法，合成步驟(1)中，3，4-二羥基苯甲醛(II)與化合物(III)的摩爾比為1∶(0.8～3.8)，反應溫度為0～130℃，反應時間為0～48小時；該反應在堿性條件下進行，所用的堿選自C₁～C₈的醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶劑為C₁～C₆的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、異丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的單一溶劑或兩種及多種溶劑組成的混合溶劑；所得產物化合物(IV)重結晶選用的溶劑為C₁～C₆的醇、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚，包括以上所述的單一溶劑或兩種及多種溶劑組成的混合溶劑。

5.根據權利要求書1所述的制備方法，合成步驟(2)中，鹵代甲基環(huán)丙烷包括氯甲基環(huán)丙烷，溴甲基環(huán)丙烷，碘甲基環(huán)丙烷；化合物(IV)與鹵代甲基環(huán)丙烷的摩爾比為1∶(0.8～3.8)，反應溫度為0～130℃，反應時間為0～48小時；該反應在堿性條件下進行，所用的堿選自C₁～C₈的醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶劑為C₁～C₆的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、異丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的單一溶劑或兩種及多種溶劑組成的混合溶劑。

6.根據權利要求書1所述的制備方法，合成步驟(3)中，催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀、Raney鎳，所用的溶劑選自水、C₁～C₈的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的單一溶劑或兩種及多種溶劑組成的混合溶劑；反應溫度為0～130℃，反應時間為0～48小時。