[發(fā)明專利]一種仿生有機(jī)胍鹽催化合成聚乳酸-乙醇酸的工藝方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110355215.1
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號(hào): CN102504214A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李弘;張全興;江偉;黃偉;潘丙才
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G63/06
• 分類號(hào): C08G63/06;C08G63/87;A61L27/18;A61L27/58;A61L27/50;A61L17/12;A61K47/34
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)用生物降解材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及用仿生型有機(jī)胍鹽——氯化肌酐胍為催化劑，以乳酸、乙醇酸為原料經(jīng)共縮聚反應(yīng)合成高度生物安全性醫(yī)用生物降解性聚乳酸-乙醇酸的方法。

背景技術(shù)

聚乳酸-乙醇酸PLGA由于其降解速率、力學(xué)性能和強(qiáng)度可以通過改變共聚物的組成和分子量來調(diào)控，成為了一種重要的醫(yī)用生物降解材料，具有良好的生物相容性、生物可吸收性及生物降解性。聚乳酸-乙醇酸已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的諸多方面：如植入性硬組織修復(fù)材料、手術(shù)縫合線、靶向及控釋藥物載體。一般合成PLGA主要采用辛酸亞錫催化開環(huán)聚合法和氯化亞錫催化縮聚法。研究表明，金屬錫類催化劑具有細(xì)胞毒性，而且所用錫鹽催化劑不能徹底從聚合物中去除。因此關(guān)于用錫類催化劑合成PLGA的安全性問題已引起學(xué)者的關(guān)切和質(zhì)疑，這也限制了PLGA在那些需要高度的生物安全性的領(lǐng)域方面的應(yīng)用。因此，如何找到無金屬毒性又能達(dá)到高效催化效果的綠色催化劑已成為PLGA類生物醫(yī)用可降解材料領(lǐng)域新的課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有縮聚法合成聚乳酸-乙醇酸使用氯化亞錫為催化劑造成所合成聚乳酸-乙醇酸材料用于人類醫(yī)用藥用領(lǐng)域存在安全性隱患的問題，提供一種仿生型有機(jī)胍鹽催化直接共縮聚法合成聚乳酸-乙醇酸的工藝方法。

本發(fā)明首次研發(fā)出一種利用無毒、無金屬仿生型氯化肌酐胍為催化劑，乳酸(LA，85％水溶液)和乙醇酸(GA，95％)為共聚單體經(jīng)本體共縮聚法合成高度生物安全性生物醫(yī)用降解材料聚乳酸-乙醇酸的新方法。

本發(fā)明所使用的無毒、無金屬仿生型有機(jī)胍鹽——氯化肌酐胍(Creatininium?Chloride，英文縮寫為：CR·Cl)，其合成方法是采用肌酐(CR，一種生物質(zhì)有機(jī)胍化合物——人體內(nèi)精氨酸代謝生成物)為原料和鹽酸水溶液反應(yīng)而成。

本發(fā)明提供的以仿生型氯化肌酐胍為催化劑進(jìn)行乳酸、乙醇酸直接共縮聚合成生物醫(yī)用降解材料聚乳酸-乙醇酸的工藝方法的步驟如下：

第1、寡聚乳酸-乙醇酸OLGA的合成

以摩爾比為1∶9～9∶1的質(zhì)量含量為85％的工業(yè)級乳酸水溶液LA和質(zhì)量含量為95％的乙醇酸GA為共聚單體，首先合成重均分子量Mw＝200～400的寡聚乳酸-乙醇酸(乳酸乙醇酸的低聚物)；

工藝條件：在反應(yīng)釜中裝入乳酸和乙醇酸，重復(fù)抽真空-充氬氣操作三次后，在氬氣氛及常壓下加熱至130～160℃，脫水反應(yīng)1～3小時(shí)；然后將反應(yīng)釜減壓至100Torr在130～160℃下反應(yīng)1～3小時(shí)；最后將反應(yīng)釜減壓至30Torr在130～160℃下反應(yīng)1～3小時(shí)；

合成反應(yīng)式：

第2、聚乳酸-乙醇酸PLGA的合成

以第1步合成的寡聚乳酸-乙醇酸OLGA為原料，以無毒、無金屬仿生型氯化肌酐胍為催化劑、在減壓下進(jìn)行本體熔融縮聚，合成得到高度生物安全性的生物醫(yī)用降解性聚乳酸-乙醇酸；

合成反應(yīng)工藝條件及操作方法是：向反應(yīng)釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、催化劑氯化肌酐胍，控制寡聚乳酸-乙醇酸與仿生型氯化肌酐胍的質(zhì)量比為100～2000，將反應(yīng)釜減壓至10Torr，升溫至150～195℃反應(yīng)48～170小時(shí)后，即得到聚乳酸-乙醇酸產(chǎn)品，重均分子量范圍為1.0～11.1×10⁴，聚合度m范圍為77～854；

合成反應(yīng)式：

本發(fā)明方法所合成的聚乳酸-乙醇酸重均分子量為1.0～11.1×10⁴。并且聚合物可按實(shí)際要求的分子量在上述分子量范圍內(nèi)通過控制聚合反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行合成。

本發(fā)明方法合成的聚乳酸-乙醇酸不含有任何金屬及其它有毒成分，可用作植入性硬組織修復(fù)材料、手術(shù)縫合線、靶向及控釋藥物載體。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

1.所用催化劑具有高度生物相容性、生物安全性；

2.合成產(chǎn)物聚乳酸-乙醇酸具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，不含有任何金屬及其他毒性成分。

3.合成產(chǎn)物聚乳酸-乙醇酸重均分子量可在1.0～11.1×10⁴范圍內(nèi)調(diào)控；

4.采用綠色工藝(不使用任何溶劑、無有毒產(chǎn)物生成)，合成綠色(高度生物安全性)生物醫(yī)用降解材料聚乳酸-乙醇酸；

5.原料成本低廉、工藝操作簡便，易于工業(yè)化實(shí)施。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1——寡聚乳酸-乙醇酸的合成