[發(fā)明專利]8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤、其制備方法及其用途無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110354062.9 | 申請日： | 2005-11-02 |
| 公開（公告）號： | CN102391267A | 公開（公告）日： | 2012-03-28 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 沃爾德馬.弗蘭格爾;索爾斯藤.帕徹;托馬斯.尼古拉;阿迪爾.杜蘭 | 申請（專利權(quán)）人： | 貝林格爾.英格海姆國際有限公司 |
| 主分類號： | C07D473/04 | 分類號： | C07D473/04;A61K31/522;A61P3/10 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 鄒宗亮 |
| 地址： | 德國英*** | 國省代碼： | 德國;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基 哌啶 黃嘌呤 制備 方法 及其 用途 | ||
本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱：手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的制備方法；申請日：2005年11月02日；申請?zhí)枺?00580037243.1)的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤、其對映異構(gòu)體及其生理上可耐受鹽的改良方法。
背景技術(shù)
下列通常結(jié)構(gòu)的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
其中R1為，例如任選取代的芳基甲基或任選取代的雜芳基甲基，R2為，例如烷基，及R3為，例如任選取代的芐基或直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，已從國際專利申請案WO?02/068420、WO?04/018468、WO?04/018467、WO?2004/041820及WO?2004/046148中得知，其中描述了具有有價值藥理性質(zhì)的化合物，其包括，特別是對酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制作用。因此，此類化合物適合用于預(yù)防或治療增加的DPP-IV活性相關(guān)的疾病或癥狀，或其可通過降低DPP-IV活性來預(yù)防或減輕疾病或癥狀，特別是I型或II型糖尿病或葡萄糖耐量的降低。
WO?04/018468公開了一種制備方法，其中8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤是通過將相應(yīng)的通式(II)的叔丁氧羰基保護(hù)的衍生物去保護(hù)來制備。
在該方法中，雜質(zhì)很難移除，特別是在工業(yè)級制備上會發(fā)生，這可歸因于所用的保護(hù)基。因此，此方法不適合用于工業(yè)上制備8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤，特別是對純度有嚴(yán)格要求的藥品制備。再者，此方法在制備對映異構(gòu)體性的純的(enantiomerically?pure)前體3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶上具有復(fù)雜且昂貴的缺點。然而，由于副作用的風(fēng)險及將劑量降至最低的考慮，對映異構(gòu)體性純的活性物質(zhì)對醫(yī)藥的應(yīng)用是優(yōu)選的。這些情況對該現(xiàn)知的工業(yè)制備對映異構(gòu)性純8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的適用性為不利的。
考慮了上述該已知制備方法的缺點，本發(fā)明的目的是提供一種使用易得的高化學(xué)純及光學(xué)純的起始物質(zhì)，及無高技術(shù)成本及不便性下制備對映異構(gòu)體性純的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的方法。該新穎方法亦適用于工業(yè)級合成，因此可作為商業(yè)應(yīng)用。
此目的可通過以本發(fā)明的方法制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤來達(dá)到。除了高產(chǎn)率的工業(yè)可行性外，絕佳的化學(xué)及光學(xué)純度為本發(fā)明合成路徑的其他的優(yōu)點。
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的方法，適當(dāng)?shù)狞S嘌呤前體(III)是根據(jù)流程1的對映異構(gòu)體性純的或外消旋的(3-鄰苯二甲酰亞氨基(phthalimido))-哌啶，在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?0至160℃、優(yōu)選為80至140℃的溫度下反應(yīng)。所用的溶劑，例如可為四氫呋喃(THF)、二烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)。優(yōu)選的是使用NMP。隨后以本身已知的方法將鄰苯二甲酰基保護(hù)基除去。可能的除去方法是描述于，例如T.W.Greene的“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley?1981，第265頁(例如溶于乙醇中的肼)。
在上述的化學(xué)式中，
X為離去基團(tuán)，其是選自鹵素，例如氟、氯或溴原子，或磺酸酯，例如苯基磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基的基團(tuán)。
R1為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、萘啶基甲基或菲啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團(tuán)在各情況下被Ra單或二取代，而該取代基可為相同或不同，及
Ra為氫、氟、氯或溴原子或氰基、甲基、三氟甲基、乙基、苯基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，
或二個Ra基，當(dāng)它們與相鄰的碳原子鍵結(jié)時，還可為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-基，
R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或苯基及
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