[發(fā)明專利]熊果酸-3’-取代丙醇酯衍生物的合成及抗腫瘤活性研究

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110351089.2
• 申請日: 2011-11-09
• 公開（公告）號: CN102558279A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李霞;白雪;吳科;王裕軍;石萬棋;李穎;尹述凡
• 申請（專利權(quán)）人: 四川國康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及熊果酸的衍生物、熊果酸衍生物的制備方法及熊果酸衍生物的用途。是對具有抗腫瘤活性的單體熊果酸進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列療效更好的熊果酸的衍生物。

背景技術(shù)

抗腫瘤作為當(dāng)今時代醫(yī)學(xué)界的一個熱門話題，一直吸引著無數(shù)的熱血學(xué)者去探索、研究。熊果酸(Ursolid?Acid，簡稱UA)即3β-羥基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic?acid)，屬于五環(huán)三萜類天然化合物，是自然界中分布較廣的天然活性化合物，如杜鵑花科植物雄果的葉、果實，玄參科植物毛泡桐的葉，茜草科植物梔子的果實、龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女貞的葉，紫威科植物毛子草的地上部分等多種不同科、屬植物中、其結(jié)構(gòu)式如下所示：

研究表明，具有廣泛的生物活性，當(dāng)然，抗腫瘤活性是其最重要的生物活性之一。熊果酸不僅對多種致癌、促癌物有抵抗作用，而且對多種腫瘤細胞有抑制生長的作用。目前，絕大多數(shù)的抗腫瘤藥物都具有不同程度的肝損傷副作用，肝癌的臨床治療中至今仍未發(fā)現(xiàn)既能抗腫瘤又能保護正常肝細胞的藥物，而熊果酸具有保肝、抗肝炎作用，因此熊果酸有望以低毒抗腫瘤藥物來彌補這一空缺。日本科學(xué)家早在1990年就提出熊果酸將成為最有希望抗癌的藥物之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸具有明顯的抗突變作用、細胞毒作用、并能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抗血管形成及誘導(dǎo)腫瘤細胞分化。

Young^[12]等以Ames試驗研究熊果酸的抗突變作用，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以對抗致癌物質(zhì)如苯并芘、黃曲霉素B1誘發(fā)的基因突變。Ohigashi^[13]等以抗TPA誘導(dǎo)的Raji細胞EBA-EA活化試驗?zāi)Ｐ蛠砗Y選皮膚癌促癌物的抑制劑。沈紅梅^[14]等對烏梅的主要成分熊果酸進行的HL-60體外實驗表明，熊果酸具有抑制HL-60細胞生長的作用。

熊果酸能直接殺傷腫瘤細胞，根據(jù)Lee^[15]等用熊果酸進行的多種癌細胞系的細胞病毒試驗的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)熊果酸對P-388和L-1210白血病細胞、A-549人肺癌細胞有顯著的細胞毒作用，且LD₅₀均小于4mg/mol；對KB腫瘤細胞、人結(jié)腸癌細胞HCT-8、乳腺癌細胞MCF-7顯示邊緣細胞毒作用。Kim^[16]等從白花蛇舌草中提取熊果酸進行實驗，結(jié)果顯示熊果酸對所測的腫瘤細胞有明顯的細胞毒作用；且熊果酸對T淋巴細胞瘤Jurkat具有明顯的抗腫瘤活性。Li^[17]等用熊果酸對人結(jié)腸癌HCT-15細胞株進行實驗，在48h和60h發(fā)現(xiàn)細胞數(shù)明顯減少。

細胞凋亡(Apoptosis)是受基因調(diào)控的一種主動性細胞自殺過程，他與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退關(guān)系密切，具有獨特的生化和形態(tài)特征。Baek^[18]等研究表明熊果酸能明顯抑制人白血病細胞HL-60的增殖，誘導(dǎo)HL-60細胞凋亡。黃煒^[19]等的研究表明，熊果酸可以降低PGCL3細胞增殖能力。Kim^[16]等對經(jīng)熊果酸處理過的SNU-1細胞進行形態(tài)學(xué)觀察，并對經(jīng)熊果酸處理過的HL-60細胞進行瓊脂糖凝膠實驗，實驗結(jié)果表明SNU-1細胞和HL-60細胞在持續(xù)接觸一定時間后均出現(xiàn)了典型的細胞凋亡。Kim^[16]等在對熊果酸誘導(dǎo)細胞凋亡機制的深入研究中發(fā)現(xiàn)，熊果酸能促進人肝癌(HepG₁2)細胞凋亡，降低HepG₁2細胞活力。張秋萍^[20]等也研究表明，在40μmol/L的熊果酸作用下，K562細胞呈現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，同時伴有細胞內(nèi)Bcl-2表達下降，Bax表達升高，Caspase-3被剪切活化，導(dǎo)致DNA損傷和斷裂。

新生血管的形成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的至關(guān)重要的病理過程，事實證明，血管再生是實體瘤的增長和轉(zhuǎn)移灶形成的重要因素^[21]，而在腫瘤新生血管的形成過程中，血管內(nèi)皮細胞(VEC)的活化、增殖、遷移及小管形成是其關(guān)鍵步驟。Sohn^[22]等以雞胚胎絨毛試驗?zāi)Ｐ瓦M行的熊果酸抗血管作用研究，結(jié)果表明，熊果酸是很強的血管生成抑制劑。王杰軍^[23]的研究表明：137.06～1096.5μmol/L的熊果酸對VEC的增殖具有抑制作用。熊果酸的抗血管生成作用的機制可能為通過與糖皮質(zhì)激素受體或類似的核受體結(jié)合發(fā)揮作用。