[發(fā)明專利]一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110349096.9
• 申請(qǐng)日: 2011-10-28
• 公開（公告）號(hào): CN103086940A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李海玲;張曉利;楊真;付林;徐勇;高中洪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司;華中科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的合成方法，具體地說是一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的制備方法。

背景技術(shù)

1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸(俗名：卡托普利)是根據(jù)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所研制開發(fā)的第一個(gè)口服有效的抑制類抗高血壓藥物，經(jīng)藥理研究證實(shí)，此化合物不僅體外抑制酶活性高，而且藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)好，是作用機(jī)理獨(dú)特的新型抗高血壓藥物，并于1980年在德國(guó)首先上市。1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的成功研發(fā)，極大地促進(jìn)了非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的開發(fā)，相繼有依那普利，阿拉普利，西拉普利，雷米普利等多種新藥上市，但是1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸作為一種歷史悠久的普利類降血壓老藥，具有起效快，降壓平穩(wěn)，遠(yuǎn)期療效突出，價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，能為國(guó)內(nèi)眾多病人所接受，也是臨床醫(yī)生的首選藥品之一，適用于治療各種類型的高血壓，同時(shí)，對(duì)心力衰竭和糖尿病，腎病也有良好的治療效果。

巰基化過程其實(shí)是含硫的親核試劑與鹵代酸鹽的取代反應(yīng)過程。常用的巰基化方法有硫氫化鈉法，硫代硫酸鈉法(Bunte鹽法)，硫脲法，電化學(xué)還原法等。

現(xiàn)有技術(shù)提供的巰基合成方法已不少，但對(duì)于合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的專利，目前國(guó)內(nèi)還沒有相關(guān)報(bào)道。只有相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，如趙若冬報(bào)道了采用Bunte鹽法合成巰基乙酸的方法[參見1.趙若冬.Bunte鹽法制備巰基乙酸實(shí)驗(yàn)合成新方法.蘭州石化職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，1]，但該方法合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，副反應(yīng)多，難以控制，產(chǎn)率低；又如劉仁涌等報(bào)道了利用雙氧水先將拆分得到的乙酰卡托普利二環(huán)己胺鹽氧化為卡托普利的二硫化物[參見2.劉仁涌，陳玉彬.卡托普利制備的新方法.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，2]，再將其還原得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，但該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(9小時(shí))，產(chǎn)率低(68.5％)；又如劉仁涌，李慧琴等報(bào)道了采用三硫代碳酸鈉制備1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸[參見3.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進(jìn).沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，4]，但產(chǎn)率只有65.9％。

現(xiàn)有工藝合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的方法，其產(chǎn)率都低于70％，不利于提高該藥品在市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種采用Bunte鹽和硫化鈉合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的新方法，這種方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率達(dá)80％以上，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有工藝的產(chǎn)率。

本發(fā)明的一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法包括以下工藝步驟：

a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液反應(yīng)，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉；

b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應(yīng)合成Bunte鹽；

c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應(yīng)，酸化，過濾，直接得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體；

d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液還原，萃取，重結(jié)晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。

上述步驟a中，1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1∶1，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15％。反應(yīng)溫度為15-30℃，反應(yīng)時(shí)間2-8分鐘。

上述步驟b中，1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉的摩爾比為1∶1-1.5，反應(yīng)溫度為70-80℃，反應(yīng)1-2小時(shí)。

上述步驟c中，Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1∶0.5-0.6，所述硫化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10-15％，反應(yīng)溫度為15-30℃，反應(yīng)時(shí)間15-25分鐘，酸化是采用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2-3。

上述步驟d中，二硫化物與鋅粉的摩爾比為1∶2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1∶1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為1mol/L；還原反應(yīng)溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5-2.0小時(shí)；萃取溶劑為乙酸乙酯；用乙酸乙酯-正己烷(體積比1∶1)進(jìn)行重結(jié)晶。