[發(fā)明專利]一種大分子-順鉑復合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110347864.7
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102499986A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設計）人: 涂家生;吳建梅;蔣薇薇
• 申請（專利權）人: 南京泛太化工醫(yī)藥研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發(fā)明涉及一種大分子-順鉑復合物，并提供該復合物的制備方法與應用，屬于抗癌藥物的制備領域。

背景技術：

癌癥己成為人類第二大致死病因，大量的人力、物力和財力已被投入到抗癌藥物的開發(fā)上。目前世界上的抗癌藥物己經超過上百種，在這些抗癌藥主要有順鉑、紫杉醇、阿霉素和喜樹堿等。這些用于臨床治療的大多數(shù)抗腫瘤藥物對組織都具有很高的毒副作用、且溶解度低、難以給藥，副作用多等缺陷，因此在臨床使用上有很大的局限性。

順鉑[cis-dichlorodiammineplatinum(II)，CDDP]為重金屬絡合物，在臨床上廣泛用于多種惡性腫瘤的治療，是治療癌癥的首選藥物之一，屬周期非特異性抗癌藥，抗癌譜廣。順鉑殺傷腫瘤細胞的作用原理是：與DNA交聯(lián)連接形成相當穩(wěn)定的復合物鎖住DNA，造成DNA的損傷，破壞DNA的復制、轉錄，從而抑制DNA和RNA的合成。但因其溶解度低、無靶向性、在體內很快會和蛋白結合而失效，且鉑半衰期很長，體內毒性大，尤其具有腎毒性、神經毒性、骨髓抑制和嚴重的胃腸道反應，因此在臨床應用上仍受到很大限制。

為解決上述缺陷，有研究將其載于高分子載體上，使得順鉑可以靶向性輸送到腫瘤組織(即被動靶向)，目前，國外報道的幾種載體有微球體、納米微粒、脂質體和微型膠囊等，它們均極大地提高了藥物的生物利用率，有效地降低藥物的毒副作用，但其仍存在穩(wěn)定性差，藥物無明顯緩釋性等缺點。

聚氨基酸是一種水溶性，生物降解，不含毒性的生物高分子。目前，聚氨基酸在醫(yī)藥領域中的應用較多，因其具有良好的生物親和性和生物降解性，作為藥物載體，可實現(xiàn)藥物的緩釋性、靶向性，提高藥物水溶性，降低藥物毒副作用，從而可以提高藥物的療效、擴大藥物的使用范圍。葉海峰等(Haifeng?Ye，Li?Jin，Rongzhang?Hu，et?al.Poly(γ，L-glutamic?acid)-cisplatin?conjugate?effectively?inhibits?human?breast?tumor?xenografted?in?nude?mice[J].Biomaterials，2006，27(35)：5958-5965.)以γ-聚谷氨酸作為載體連接順鉑，制備得聚谷氨酸-順鉑復合物；李文娟等(李文娟，馮震，薛曉敏，等。γ-聚谷氨酸天冬氨酸-順鉑復合物的制備及其生物活性[J]中國醫(yī)藥生物技術，2010，5(2)：98-104.)以γ-聚谷氨酸天冬氨酸作為載體連接順鉑，制備得γ-聚谷氨酸天冬氨酸-順鉑復合物，兩者均得到較好的結果，順鉑的水溶性和毒性得到大大改善，但前者僅以小分子γ-聚谷氨酸作為載體，制備得的復合物載藥量僅為9～12％，存在載藥量低、載體用量大和釋放率低的缺點，后者雖然有所改進，但復合物的載藥量和順鉑的有效結合率仍較低，其順鉑有效結合率僅為30％。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的之一在于提供一種由聚氨基酸經小分子酸修飾后作為載體與順鉑通過離子鍵結合形成一種大分子-順鉑復合物，這樣改善順鉑水溶性，降低其毒性的同時也增大了復合物的載藥量和順鉑的有效結合率，并且改善了復合物中順鉑的釋放行為。

本發(fā)明目的之二在于提供一種簡單易行，安全有效的新型載體聚合物——聚氨基酸衍生物的制備方法。

本發(fā)明目的之三在于提供一種成本低廉，操作簡單的大分子-順鉑復合物的制備方法。

本發(fā)明目的之四在于提供該大分子-順鉑復合物在抗腫瘤領域的應用。

因此，本發(fā)明提供一種大分子-順鉑復合物，其特征是，所述復合物由聚氨基酸用小分子修飾劑修飾得到聚氨基酸衍生物，再通過離子鍵與順鉑結合而得到，

其中所述的聚氨基酸包含但不局限于γ-聚谷氨酸(γ-PGA)、ε-聚賴氨酸(ε-PL)、聚天冬氨酸(PASP)和聚精氨酸(PAA)，優(yōu)選γ-聚谷氨酸(γ-PGA)和ε-聚賴氨酸(ε-PL)，其結構通式分別為：

其中，γ-PGA與ε-PL分子量為5～60KDa。

其中所述的小分子修飾劑為含兩個以上羧基的酸或該酸的酯，主要包含L-谷氨酸、L-天冬氨酸、檸檬酸、氨基丙二酸、丙三酸等，以最常見為例，其結構式可以表示如下，但不限于此，其中n＝0、1、2、3。

γ-PGA的側鏈羧基既可以用含游離羥基的酸修飾，也可以用含游離氨基的酸修飾，而ε-PL的側鏈氨基因其需與游離羧基反應，因此，上述含三個以上游離羧基的修飾劑均可用來修飾ε-PL。