[發(fā)明專利]一種大分子-順鉑復合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110347864.7
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102499986A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設計）人: 涂家生;吳建梅;蔣薇薇
• 申請（專利權）人: 南京泛太化工醫(yī)藥研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種大分子-順鉑復合物，其特征是，所述復合物由聚氨基酸用小分子修飾劑修飾得到聚氨基酸衍生物，再通過離子鍵與順鉑結合而得到，其中聚氨基酸包含但不局限于γ-聚谷氨酸、ε-聚賴氨酸、聚天冬氨酸、聚精氨酸，其中小分子修飾劑為含兩個以上羧基的酸或該酸的酯，包含L-谷氨酸、L-天冬氨酸、檸檬酸、氨基丙二酸、丙三酸；所述復合物的分子量為40～70KDa。

2.如權利要求1中所述的復合物，其特征是順鉑與修飾后的聚氨基酸有多種結合方式，可以是成環(huán)結合，也可以是開環(huán)結合，其結合主要是通過順鉑中的氯離子與聚氨基酸衍生物的活性羧基反應來實現(xiàn)的。

3.如權利要求1中所述的復合物，其特征是選自以下復合物：

γ-聚谷氨酸檸檬酸-順鉑復合物；

γ-聚谷氨酸天冬氨酸-順鉑復合物；

γ-聚谷氨酸氨基丙二酸順鉑復合物；

ε-聚賴氨酸檸檬酸順鉑復合物；

ε-聚賴氨酸丙三酸順鉑復合物；

聚天冬氨酸檸檬酸-順鉑復合物；

聚天冬氨酸谷氨酸順鉑復合物；

聚天冬氨酸氨基丙二酸順鉑復合物；

聚精氨酸檸檬酸順鉑復合物；

聚精氨酸丙三酸順鉑復合物。

4.權利要求1的復合物的制備方法，其特征是其中聚氨基酸衍生物的制備方法包括以下步驟：

(1)將聚氨基酸溶于反應溶劑中，在多肽縮合劑的作用下與小分子修飾劑進行反應，通過聚氨基酸側鏈羧基或氨基與小分子修飾劑中游離羥基、氨基或羧基的酯化或酰胺化作用，將小分子修飾劑連接于聚氨基酸上；

(2)透析除去小分子物質，冷凍干燥得聚氨基酸衍生物。

5.如權利要求4中所述的制備方法，其特征是步驟(1)的反應溶劑可以是惰性有機溶劑，如DMSO，DMF或環(huán)己烷，也可以是純水，優(yōu)選純水做反應溶劑；參與反應的多肽縮合劑可以是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑(CDI)，N-羥基硫代琥珀酰亞胺(NHSS)，1-羥基-苯并-三氮唑(HOBT)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，優(yōu)選為EDCI與NHSS組合參與反應；小分子修飾劑與聚氨基酸(-COOH或-NH2)的摩爾比為0.5∶1～5∶1，優(yōu)選比例為1∶1；反應時間為6h～24h，優(yōu)選反應時間為24h；反應pH為7.0～9.0，優(yōu)選為7.5～8.5。

6.權利要求1中所述復合物的制備方法，該方法包括：

(1)將順鉑與硝酸銀在純水中反應，對順鉑進行充分水化；

(2)將順鉑與硝酸銀的反應液離心取上清，得水化后的順鉑；

(3)將聚氨基酸衍生物溶于水化后的順鉑溶液中，調節(jié)pH至7.0～9.0，通過離子鍵將順鉑連于聚氨基酸衍生物上；

(4)透析除去未反應的順鉑，冷凍干燥即得。

7.如權利要求6中所述復合物的制備方法，其特征是該方法中步驟(1)提供的順鉑水化反應，順鉑與硝酸銀的摩爾比例為1∶2；反應時間為12～36h，優(yōu)選24h；該反應需避光。

8.如權利要求6中所述復合物的制備方法，其特征是所述步驟(3)中順鉑與聚氨基酸衍生物的結合方式是離子鍵結合，順鉑與載體聚合物的摩爾比為1∶1～5∶1，優(yōu)選為5∶1；該反應的pH為7.0～9.0，優(yōu)選為7.5～8.0；該反應的反應溫度為25℃～37℃，優(yōu)選為25℃；該反應的反應時間為24～48h，優(yōu)選為24h。

9.如權利要求6中所述復合物的制備方法，其特征是所述步驟(4)中提供的復合物的純化方法既可以采用透析袋透析純化，也可以采用離心濃縮管純化。

10.權利要求1中所述的復合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。