[發明專利]光氧動力治療腫瘤用光敏劑二氫卟吩e6鈦合物及制備方法

無效

• 申請號: 201110347685.3
• 申請日: 2011-11-02
• 公開（公告）號: CN102503947A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 文劍;陳志強
• 申請（專利權）人: 文劍;劉輝
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/555;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京中新達專利代理有限公司 32226
• 代理人: 孫鷗;朱杰

技術領域

本發明涉及一種醫用藥物，特別涉及一種光氧動力治療腫瘤用光敏劑二氫卟吩e6鈦合物及制備方法。

背景技術

目前，治療腫瘤的手段仍然為手術治療，結合放化療能起到一定的治愈效果。但大部分腫瘤患者在發現時其病程已處于中晚期階段，喪失了手術治療的可能，只能采用傳統的放療結合化療的治療手段，因此其治療效果均不理想。

在本發明之前，一種光氧動力治療腫瘤的方法得到應用，即通過激光照射光敏劑在腫瘤病灶區產生氧自由基進而殺傷腫瘤細胞，這種方法具有安全性高、副反應小，可多次重復治療，順應性好，且抗腫瘤譜廣，適合全身性治療等優點，對多種惡性腫瘤尤其是病灶淺表型惡性腫瘤有極好的治療效果。

但是，這種光氧動力治療腫瘤的方法在應用時，其第一代光敏劑多為血卟啉類物質，其光響應不靈敏、靶向性不高且光毒性大，患者在服用后需避光治療，對生活造成極大不便，且需進行介入給藥，對患者造成一定的傷害。第二代光敏劑多為卟吩或其衍生物，其主要特點為響應波長較長，光毒性小，患者服用后不需要避光，通過靜脈注射進入患者體內，對患者傷害性小，其存在的缺點為光響應不敏感，導致其對腫瘤細胞的殺傷效果不理想，容易發生光降解，不易保存，需現配現用等。

發明內容

本發明的目的在于克服上述缺陷，研究、開發一種光氧動力治療腫瘤用光敏劑二氫卟吩e6鈦合物及制備方法。

本發明的技術方案是：

光氧動力治療腫瘤用光敏劑二氫卟吩e6鈦合物，其主要技術特征在于二氫卟吩e6的大π鍵中嵌入Ti²⁺進行改性，Ti²⁺與二氫卟吩e6之間物質量比為1∶1，所述Ti²⁺離子為TiCl₄離解還原產物；所述二氫卟吩e6為螺旋藻天然提取物降解后所得。

本發明的另一技術方案是：

上述的光氧動力治療腫瘤用光敏劑二氫卟吩e6鈦合物制備方法，其主要技術步驟在于：

天然二氫卟吩e6提取

(1)天然葉綠素提取

將1g螺旋藻粉體與100mL乙醇混合，并研磨1h，待所有顆粒消失后停止研磨；

將研磨好的螺旋藻與乙醇混合液置于磁力攪拌器中攪拌，中速，避光，攪拌時間16h，攪拌完成后溶液過濾，得到深綠色葉綠素混合溶液；

計算溶解度R得到：

R＝(1-0.048)/100＝0.952g/mL

溶液主要成分為：葉綠素51.8％；維生素5.4％、葉酸3.5％、類胡蘿卜素3.2％、煙酸2.7％、泛酸鈣1.8％、肌酸1.5％、藻青素1.3％、γ-亞麻酸1.1％；

(2)二氫卟吩e6的建立

通過控制溶液pH值使之發生水解，得到初步葉綠素改性物；

改性條件為：

將高濃度HCl(2M)加入螺旋藻活性成分水溶體系，當溶液pH值達到1時，停止加入，待水解反應發生，發生過程中伴隨有吸熱過程發生，反應發生完成后取樣測定其吸光度。根據理論推測，物質發生脫酯、脫醚反應，附屬直鏈碳鏈從分子結構中脫落；

Ti²⁺嵌入改性

強酸導致葉綠素變性，發生脫酯、脫醚反應，弱酸可使葉綠素發生離子脫附反應，反應條件如下：

使用0.1MHCl調整葉綠素強酸改性后產物或為卟吩e，先將溶液pH值調整至2.8，溶液中卟吩e發生脫鎂反應，Mg2+從卟吩環中脫出，測定溶液中Mg2+離子濃度，待所有鎂離子析出后，使用NaOH調整溶液pH值至7.2，溶液中形成粒狀沉淀，粒狀沉淀的主要成分為Mg(OH)2，過濾溶液，將Zn(CH3COO)2、CuCl2、TiCl2三種溶液分別加入，溶液中Zn、Cu、Ti離子進入卟吩環中，完成改性。

本發明的優點和效果在于提供新型鈦合二氫卟吩e6化合物，能很好的克服以上兩種光敏劑的缺陷，極大地提高其應用范圍，解決目前已經臨床使用的光敏劑存在的缺點，可極大地提高光敏劑的使用、治療效率，且光響應范圍寬且靈敏、光毒性小的光氧動力治療用光敏劑，在使用相同劑量條件下能更為有效地殺傷腫瘤細胞抑制細胞增殖。

本發明的其他具體優點和效果將在下面繼續說明。

附圖說明

圖1——葉綠素紫外可見光吸收示意圖。圖中，橫坐標為紫外可見光入射波長，縱坐標為物質吸光度。

圖2——螺旋藻天然產物紫外可見光吸收示意圖。

圖3——二氫卟吩e6紫外可見光吸收示意圖。

圖4——二氫卟吩e6鈦合物紫外可見光吸收示意圖。