[發明專利]一種搭載藥物的微小粒徑的W/O/W型多重乳狀液的制備方法

無效

• 申請號: 201110347351.6
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102362858A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發明（設計）人: 魏慧賢;崔正剛;高海燕
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K9/113
• 分類號: A61K9/113;A61K47/14;A61K47/22;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/34
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

本發明一種搭載藥物的微小粒徑的W/O/W型多重乳狀液的制備方法，涉及各種水溶性藥物的復乳劑型的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

多重乳狀液是指將一種乳狀液制品分散于另外一種連續相中所形成的多重乳液，相比于簡單乳狀液只有一種分散相和一種連續相，多重乳狀液具有分散相1/分散相2/連續相3的多重隔室結構，可以實現更多的功能。例如，可以將不宜與空氣、光、消化道或消化介質直接接觸的易降解生物活性物質或功能成分依據其溶解性分別包埋于分散相1或分散相2中再載入到連續相3中，從而使這類物質免受空氣、光、消化酶等的作用而降解失效，實現對此類物質的包埋、保護、儲存、遞送、控制釋放、靶向釋放等操作，廣泛用于食品、藥品、化妝品、個人護理品、乳膠漆、農藥等領域，尤其是在藥品和農藥領域。其保護藥物生物活性、遮擋不良感官品質、降低直接接觸的毒副作用、提高藥物生物利用度和用藥依從性、降低環境污染等方面的優勢更加明顯。

多重乳液的傳統制備方法主要有機械攪拌、均質、超聲乳化、膜乳化等，這些方法操作都比較激烈，但是不能過分激烈，因為過分激烈的剪切會使乳滴被過分打散而形不成復乳結構，或者引起內乳（又稱初乳）相的破乳，所以用這些方法制備的多重乳液的乳滴較大（一般在10-100微米之間），而且粒徑很不均勻。根據膠體和乳狀液理論，乳滴的粒徑越大，均勻度越低，乳液的穩定性越差，而且多重乳滴的粒徑較大時，會明顯降低其在藥物吸收和淋巴親和性、靶向釋放性等方面的優勢。為此，我們發明了本方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種溫和的、可以得到微小粒徑多重乳滴的W/O/W型多重乳狀液的制備方法。本方法是利用調節初乳的分散相的滲透壓，使粗復乳在適當的稀釋條件下發生膨脹破裂，使大的復乳滴分裂成較小的復乳滴，所制備的多重乳狀液的乳滴粒徑在1-10微米之間，可以優化至1-5微米之間，藥物包埋率高，制劑穩定性高，可用于復乳劑型的商業化生產，且制劑具有更好的可吸收性和生物利用度。

本發明的技術方案：一種搭載藥物的微小粒徑的W/O/W型多重乳狀液的制備方法，步驟為：

1、初乳制備

稱取配方量的所要搭載的藥物或生物活性成分和電解質（質量百分數在0.01%-1%之間，可以優化至0.1%-0.5%之間），在適當的溫度（10-80℃）和攪拌條件下溶解于適量的內水相中，保溫存放；稱取適量的親油性表面活性劑在適當的溫度（10-80℃）和攪拌條件下溶解于配方量的油相中，親油性表面活性劑在油相中的質量含量在0.1%-30%之間，可以優化至1%-20%之間；然后將內水相和油相按體積比1︰0.8～2混合，采用高速剪切、高壓均質或超聲乳化等方式進行乳化，得到W/O型初級乳狀液（以下簡稱初乳）。

所述親油性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物：Span?80?和Tween?80的質量比1︰0.1～1.5的混合物、單甘酯或者商品名Arlacel?P135的聚氧乙烯（30）二聚羥基硬脂酸酯。

2、粗復乳制備

稱取配方量的親水性表面活性劑在一定的溫度（10-80℃）和攪拌條件下溶解于外水相，親水性表面活性劑在外水相中的質量含量在0.1%-20%之間，可以優化至1%-10%之間，然后將步驟1中制備得到的初乳加入到外水相中，用10-50℃和100-1000rpm的攪拌條件下溫和的乳化條件進行乳化，得到粒徑較大的粗W/O/W多重乳狀液（以下簡稱粗復乳）。

所述親水性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物：蔗糖酯、Tween?80和Span?80的質量比1︰0～1.5的混合物或卵磷酯。

3、微小粒徑多重乳液制備

將步驟2中制備的粗復乳按1:10-1:50的比例稀釋于去離子水中，輔以條件溫和的攪拌，攪拌速度在100-1000rpm之間，可以優化至200-600rpm之間，使粗復乳滴在設定的滲透壓條件下吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復乳滴。攪拌時間為10min至5h，可以優化至0.5h至3h，乳滴粒徑在1-10微米之間。制備得到的多重乳液可以根據需要進行或不進行精制，精制的方法為用分層的方法分離掉一部分外水相。

所述藥物選用：各種容易發生氧化、酶解、光解的不穩定的藥物或生理活性物質：蛋白質多肽類物質如胰島素、維甲酸、維生素等。