[發明專利]一種用于高效促進干細胞增殖的嘧啶化合物及其用途

無效

• 申請號: 201110345957.6
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN103086980A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 田杰
• 申請（專利權）人: 北京清美聯創干細胞科技有限公司
• 主分類號: C07D239/00
• 分類號: C07D239/00;A61K31/505;A61P25/00;A61P7/00;A61P9/00;A61P17/00;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種可用于促進干細胞增殖的小分子化合物，此類化合物使受試細胞增值速度加快，并能保持細胞活性良好。?

背景技術

基于干細胞的再生醫學為生命科學和醫學的發展開辟了一個嶄新的、廣闊的領域。研究者認為干細胞(再生醫學)研究有潛力通過修復特定的組織或塵長器官，改變人類對疾病的應對方法。干細胞再生醫學在治療神經退行性疾病、惡性腫瘤、糖尿病、肝硬化、腦萎縮、脊髓損傷等目前尚無良好治療方案的疾病方面具有廣泛的應用前景。?

但是目前的干細胞研究中仍然存在重要的技術障礙，其中最重要的是干細胞的來源和制備。因為涉及到社會倫理問題，干細胞來源受到關注。干細胞分為胚胎干細胞、成體干細胞和誘導性多能干細胞。其中，胚胎干細胞和成體干細胞是天然存在的，而誘導性多能干細胞是由體細胞經過人為的基因表達調控和細胞重編程等過程轉化而來的。胚胎干細胞的功能強大，但來源有限且受到倫理學限制；成體干細胞來源和功能有限。誘導性多能干細胞是由人體細胞轉化而來，來源廣泛，不受限制，無倫理學問題，其功能與胚胎干細胞接近，因此是最具發展前景的干細胞制備技術。誘導性多能干細胞的出現和制備技術獲得2008年十大科技創新之首。但該技術目前仍然存在致命缺陷。目前制各誘導性多能干細胞是通過病毒裁體或質粒向體細胞轉移外源性干細胞特異性基因如SOX2、OCT4、KLF4、NANOG、C-MYC等。上述基因在體細胞內的表達能夠使體細胞經歷細胞重編程的過程而回到干細胞的狀態。但是上述基因一旦通過病毒載體或質粒導入到體細胞中，其在體內的表達是不受控制的，產生的遠后生物學效應同樣是無法預知且不受控制的，因此其安全性受到質疑。小分子化合物的作用是暫時性的、可控制的、可預期的，因此，發展小分子化合物制備誘導性多能干細胞是今后發展需要重點解決的關鍵問題。?

許多疾病的根源都可追溯為功能性細胞的丟失或損傷所致，而細胞替代療法是治療這些疾病的有效方法，有時甚至是唯一的方法。細胞替代療法分為：細胞移植和通過藥物調節自體干細胞增殖與定向分化。干細胞藥物就是指可以通過調節生物體內干細胞的增殖與分化，來防治由于細胞缺失或損傷而引起的疾病的一類治療和預防藥物。近年來發現：生長因子和小分子化合物均可調節生物體內干細胞的增殖與分化；?運用干細胞藥物來調節自身干細胞的增殖與定向分化潛能，以重建受損的功能細胞，恢復其生物學功能，既解決了成體干細胞的來源困難和胚胎干細胞的倫理困惑問題；也避免了細胞移植的免疫排斥和手術后遺癥問題。為細胞丟失或損傷性疾病的防治提供嶄新的視點和思路。?

雖然生長因子或生物活性蛋白可以最為干細胞藥物應用，但由于生長因子或生物活性蛋白作為體內的大分子活性物質，不僅介入縱橫交錯的生理過程，在體內呈現極其復雜的多重調控功能，而且是異源性多膚或蛋白，可以引發免疫反應，價格也很昂貴，很難具有臨床治療和藥用價值。小分子化合物則一直是臨床疾病治療藥物的主體，而小分子化合物作為干細胞調節藥物的潛力也越來越受到人們的重視。小分子化合物包括合成小分子化合物和天然小分子化合物(主要是指植物提取化合物以及中藥的有效成分單體)，相比之下用小分子化合物藥物具有以下特點及優勢：?

a.小分子化合物調節不僅易于給藥又易于在生理功能恢復后撤出，對病理和生理過程的調節主動方便。?

b.外源性的小分子化合物通常調節作用單一，不像內源性的大分子活性物質一樣，介入體內復雜的多重調控系統，而且易引發免疫反應。因而有助于維持正常的機體生理功能。?

c.小分子化合物易于人工合成及工業化生產，比內源性的生物活性大分子有更好的藥用價值及臨床藥物治療價值。?

d.特別是天然小分子化合物由于經過了生物(植物體)代謝過程，其生物適應性特別是毒性更優于合成的小分子化合物。?

e.小分子化合物由于分子量小，易于通過血腦屏障。?

因此尋找特異性調節成體干細胞增殖與分化的小分子化合物不僅是成體干細胞體外增殖與分化的生物學研究熱點，還是創新藥物一一干細胞藥物的研究熱點。?

本發明的目的是提供具有促進干細胞增殖作用的小分子化合物。該小分子化合物可以作為干細胞增殖促進劑以及用于制備促進干細胞增殖的藥物，為科研、臨床及藥用提供更多的選擇。運用干細胞藥物來調節自身干細胞的增殖與定向分化潛能，以重建受損的功能細胞，恢復其生物學功能，既解決了成體干細胞的來源困難和胚胎干細胞的倫理困惑問題，也避免了細胞移植的免疫排斥和手術后遺癥問題，為細胞丟失或損傷性疾病的防治提供嶄新的視點和思路。?

發明內容