[發(fā)明專利]一種制備高純度I型氯吡格雷硫酸氫鹽的結(jié)晶方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110345592.7
• 申請日: 2011-11-05
• 公開（公告）號: CN102432625A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸杰;汪晶;李禎;舒亮;曾德利
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 無錫市大為專利商標(biāo)事務(wù)所 32104
• 代理人: 時(shí)旭丹;劉品超

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高晶型純度的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，更具體的說，本發(fā)明涉及以氯吡格雷鹽為原料制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，屬于藥物晶型發(fā)現(xiàn)與制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氯吡格雷硫酸氫鹽（clopidogrel?hydrogen?sulfate，結(jié)構(gòu)式如下式所示），化學(xué)名為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氫鹽，是一種新型高效抗血小板聚集藥物。該藥物由法國Sanofi-Aventis公司于1987年首先研發(fā)，繼1998年首次在美國上市以來，先后在歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等國上市，于2001年進(jìn)入中國市場。該藥耐受性好、不良反應(yīng)少，臨床廣泛用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等。

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氯吡格雷硫酸氫鹽有多種晶型，現(xiàn)有方法制備的氯吡格雷硫酸氫鹽晶體結(jié)構(gòu)包括無定形、I型、II型及其溶劑化物。氯吡格雷硫酸氫鹽的各種晶型在理化性質(zhì)和臨床效果方面有較大差異，例如，II型與I相比，穩(wěn)定性好，易制備，但其溶解度及生物利用度較I型差。但在大多數(shù)文獻(xiàn)中，合成的氯吡格雷硫酸氫鹽往往多是II型，即使是I型，其晶型純度不高，儲(chǔ)存時(shí)易轉(zhuǎn)晶為II型。

專利EP281459最早描述了氯吡格雷硫酸氫鹽的制備，但沒涉及晶型問題。專利WO99/65915（US6429210）公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的二種晶型，即I型和II型，這是第一個(gè)描述氯吡格雷硫酸氫鹽晶型的專利。專利EP281459和WO99/65915公開了以丙酮做溶劑來制備I型的方法，但經(jīng)我們實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，用丙酮做溶劑，獲得的晶體產(chǎn)品多為II型或I型和II型的混合物。專利WO2003/051362首次公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的其它晶型，如III、IV、V、VI及無定形，該專利采用C1-C4的脂肪醇做溶劑，但在制備過程中會(huì)產(chǎn)生粘度很高的油相，無法用于工業(yè)生產(chǎn)。專利WO2004/020443和US7772398B2分別采用以C1-C5的伯仲叔醇或由其和C1-C4的酸合成的酯、異丙醇、異丙醚、2-丁酮等為溶劑，來制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽，但晶型純度不高。專利US6429210B1、WO2005/012300及CN101100471A采用乙酸乙酯為溶劑來制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽，結(jié)晶時(shí)間均較長。專利WO2005/012300則采用高溫溶劑回流和冷卻結(jié)晶的方法來制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽，反應(yīng)時(shí)間2?h左右，大大縮短了結(jié)晶時(shí)間，但過程復(fù)雜，不易控制，難以工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有I型氯吡格雷硫酸氫鹽制備工藝過程復(fù)雜、產(chǎn)品晶型純度不高、貯存時(shí)間較短等問題，提供了一種高晶型純度的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

(1)、干燥空氣或惰性氣體保護(hù)下，將氯吡格雷鹽與適量有機(jī)溶劑混合，加入適量的水，氯吡格雷鹽︰有機(jī)溶劑︰水以g/mL/mL計(jì)為4～7︰50︰50，并向溶液中加入適量的碳酸鉀（或碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）水溶液，控制反應(yīng)溫度0~5℃，反應(yīng)至溶液水相的pH值至7~8；

(2)、當(dāng)步驟（1）反應(yīng)液水相的pH值在7~8時(shí)，靜置分層，分別收集有機(jī)相和水相；

(3)、步驟（2）所得水相用有機(jī)溶劑萃取一次，合并有機(jī)相，蒸干有機(jī)溶劑，得到液態(tài)的氯吡格雷游離堿；

(4)、向步驟（3）所得的氯吡格雷游離堿中加入適量的稀釋劑，攪拌使氯吡格雷游離堿溶解完全，過濾得到澄清溶液；

所述稀釋劑為乙酸乙酯。

(5)、恒定步驟（4）所得澄清溶液的溫度，加入適量晶種，并滴加經(jīng)稀釋的硫酸溶液；

(6)、硫酸溶液滴加完畢后，同樣溫度下養(yǎng)晶1~2?h；

(7)、乙酸乙酯洗滌步驟（6）所得固體2次，并真空干燥（真空度50?mbar，50~55℃，24?h），得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽產(chǎn)品。

上述氯吡格雷鹽包括氯吡格雷樟腦磺酸鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽或氯吡格雷硫酸鹽。

上述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚。

上述稀釋劑的加入量與氯吡格雷游離堿的比以mL/g計(jì)為27︰1。

上述反應(yīng)結(jié)晶恒定溫度為20~25℃。

上述晶種為I型氯吡格雷硫酸氫鹽，其加入量控制為理論產(chǎn)量的1%。