[發(fā)明專利]光學(xué)活性酰胺的制造方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110344691.3
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN103086910A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳錫
• 申請（專利權(quán)）人: DHC有限公司;吳錫;尹明輝
• 主分類號: C07C233/58
• 分類號: C07C233/58;C07C231/02;C07C69/74;C07C67/00;C07B53/00
• 代理公司: 北京華夏正合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性酰胺的制造方法。進(jìn)一步講，本發(fā)明涉及使用無機(jī)催化劑制造作為塞拉他汀中間物的酰胺的制造方法。?

背景技術(shù)

塞拉他汀(sheila?statin)是一種化合物，其與屬于碳青霉烯類(carbapenem)抗生素的亞胺培南(imipenem)相混合后，可阻止亞胺培南(imipenem)被微生物分解，從而能提高其抗菌性。歐洲專利第48301號公開了一種塞拉他汀的制造方法。從下面的化學(xué)反應(yīng)式可以看出，塞拉他汀是利用具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的化合物來制造，如以下化學(xué)反應(yīng)式所示，將化學(xué)結(jié)構(gòu)式1所示的化合物與阿爾法酮酸化合物進(jìn)行聚合反應(yīng)后再添加氨基酸L-半胱氨酸(cysteine)即可。?

化學(xué)結(jié)構(gòu)式1?

化學(xué)反應(yīng)式?

具有上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的化合物還具有光學(xué)活性(旋光性)，由于最終產(chǎn)品塞拉他汀的產(chǎn)品純度取決于上述化合物的光學(xué)純度。因此，具有上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的手性(chiral)中間體化合物是制造塞拉他汀所必需的核心物質(zhì)，由它可以比較容易地制造塞拉他汀。人們現(xiàn)在已經(jīng)研究出各種各樣的制造方法。?

制造上述化合物的主要方法是將外消旋體(recemate)與手性分離試劑相結(jié)合后再分離的方法。這時，為了獲取目的物，需經(jīng)過比較復(fù)雜的分離過程。即，將外消旋體(recemate)與手性分離試劑結(jié)合后再分離出各同分異構(gòu)體，然后再分離手性分離試劑與各同分異構(gòu)體等。在一般情況下，如果將外消旋體(recemate)分離成我們所希望的光學(xué)純度達(dá)到98％以上，則必須滿足其制成率為20％以下，才能得到目的物。?

另外，在美國專利第5273903號上記載有一種通過生物學(xué)分離的方法用外消旋體制成具有上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的化合物的方法。其利用酰化酶，選擇性地加水而分解外消旋體(recemate)，由此來制造具有上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的化合物。但通過該方法制造產(chǎn)品時，其光學(xué)純度也只是93％，因此，如果采用前面所述的生物學(xué)分離法而原封不動地使用醫(yī)藥品中間體，與之相反，對映體不純物含量就能達(dá)到3.5％，所以不適于采用上述生物學(xué)分離法。?

韓國專利第10-0654923號上記載有一種制造具有上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式1的化合物的方法。它是將外消旋體(recemate)與比較廉價的手性分離試劑的左旋薄荷醇(L-menthol)結(jié)合，之后再通過再結(jié)晶的簡單方法分離各個非對映體同分異構(gòu)體，進(jìn)而生產(chǎn)出我們所需要的S-FIRM產(chǎn)品。與之相反，由于同分異構(gòu)體是不會與作為手性分離試劑的左旋薄荷醇(L-menthol)分離，而是在相同的反應(yīng)容器內(nèi)將其進(jìn)行同分異構(gòu)體化的外消旋體。然后可連續(xù)采用再結(jié)晶的方法來繼續(xù)生產(chǎn)我們所需要的S-FIRM產(chǎn)品。根據(jù)記載的內(nèi)容來看，通過這種方法，可獲得我們所需的其手性純度達(dá)到90～95％的S-FIRM產(chǎn)品，但由于上述方法中通過初期酯化反應(yīng)而獲得的酯混合物的制成率只達(dá)到25％，所以導(dǎo)致最?終產(chǎn)品的制成率也不高。總之，上述方法都存在經(jīng)濟(jì)效益較低的問題。?

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于，提供一種光學(xué)活性酰胺的制造方法，可以在不使用現(xiàn)有的高價生物化學(xué)催化劑的情況下，也能生產(chǎn)出高收益率光學(xué)活性酰胺，大大提高經(jīng)濟(jì)效益。?

本發(fā)明的另外一個目的是，通過使用無機(jī)催化劑而使酯化反應(yīng)順利進(jìn)行，從而在各種消旋反應(yīng)中獲得較高的制成率。因此，本發(fā)明可適用于各種手性試劑反應(yīng)中。?

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的制造方法包括以下步驟：?

(a)在使用無機(jī)催化劑碳酸鉀(K₂CO₃)的情況下，使2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(dimethyl?cyclo?propane?carboxyl?acid)與手性試劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，從而制造出(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酯；?

(b)對上述(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酯進(jìn)行加水分解處理，從而制造出2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(dimethyl?cyclo?propane?carboxyl?acid)；?

(c)對上述(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(dimethyl?cyclo?propane?carboxyl?acid)進(jìn)行氯化及氨化附加反應(yīng)，從而制造出具有光學(xué)活性(旋光性)的酰胺。該制造過程為(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺(dimethyl?cyclo?propane?carbox?amide)的制造步驟。?