[發明專利]制備含有可壓性差的治療性化合物的組合物的擠壓方法

無效

• 申請號: 201110344594.4
• 申請日: 2006-05-08
• 公開（公告）號: CN102552162A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: M·瓦桑塔瓦達;J·拉克什曼;W-Q·童;A·T·M·塞拉尤迪恩;Y·喬希;J·科瓦爾斯基
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K47/30;A61K31/155
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本申請為2006年5月8日提交的、發明名稱為“制備含有可壓性差的治療性化合物的組合物的擠壓方法”的PCT申請PCT/US2006/017708的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2007年10月30日，申請號為200680014443.X。

技術領域

本發明涉及制備可壓性差的和/或濕敏性的治療性化合物的固體口服劑型的方法。該方法的特征是使用擠壓機進行熔融制粒。

背景技術

可壓性差可以影響將治療性化合物制備成固體口服劑型如片劑的能力。含有可壓性差的治療性化合物的常規片劑常缺少足夠的硬度并且易碎。因此，可使用特別的制劑技術將可壓性差的治療性化合物制備成在商業上可行的固體口服劑型、特別是片劑。

克服治療性化合物的可壓性差的一種方法是采用濕法制粒技術來制備片劑。該技術包括額外的單元操作：濕磨、干燥和干法制粒磨碎。但是，由濕法制備的片劑可顯示出硬度隨時間和貯存溫度而增加。因此，由濕法制備的片劑可顯示出可變的產品性能。此外，當某些治療性化合物與水接觸時，它們易于降解，因此，使用水進行濕法制粒可能是不理想的。

因此，需要有制備具有足夠硬度和良好重復性的可壓性差的治療性化合物的藥物組合物的方法。本發明通過采用熔融制粒技術而解決了這種需要。本發明獨特的創新方面是使用擠壓機來提供熔融制粒配制。

一般地，藥學范圍內的高溫擠壓機已經用于制備固體分散體和/或固體溶液，這些固體分散體和/或固體溶液已經需要治療性化合物至少部分熔融。出人意料的是，已經發現擠壓機的使用在制備熔融制粒的固體劑型而無需將治療性化合物熔融方面是有用的。

發明內容

本發明的特征是制備藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟：將可壓性差的和/或濕敏性的治療性化合物與至少一種制粒賦形劑合并而形成混合物；將該混合物在擠壓機、例如雙螺桿擠壓機中混合或揉捏，同時將該混合物加熱到低于治療性化合物熔點或熔程的溫度；以及將該混合物通過任選的模具(die)進行擠壓而形成擠壓物。

在一個特別的方面中，可以任選將擠壓物研磨成顆粒，然后使用常規方法將其壓制成固體口服劑型。在本發明的另一方面中，制粒賦形劑是具有低于治療性化合物熔點的玻璃化轉變溫度的聚合物。特別有用的聚合物包括水溶性、水溶脹性和水不溶性聚合物。

本發明的創新性方法既可以用于制備速釋藥物組合物，也可以用于制備緩釋藥物組合物。

發明詳述

本發明涉及制備可壓性差的和/或濕敏性的治療性化合物的藥物組合物的方法。該創新性方法的特征是使用擠壓機將可壓性差的治療性化合物與制粒賦形劑進行熔融制粒。無需將治療性化合物進行任何熔融就可完成可壓性差的治療性化合物的熔融制粒。

如本文所用的術語“藥物組合物”表示施用于哺乳動物、例如人以預防、治療或控制侵襲哺乳動物的特定疾病或病癥的含有治療性化合物的混合物。

如本文所用的術語“可藥用”指在可靠的醫學判斷范圍內適于與哺乳動物、特別是人的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變應性應答和與合理的收益/風險比率相稱的其它引起問題的并發癥的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。

如本文所用的術語“治療性化合物”表示具有治療或藥理學作用并且適于在特別適于口服施用的組合物中給哺乳動物、例如人施用的任意化合物、物質、藥物、藥劑或活性成分。

如本文所用的術語“可壓性差”的治療性化合物指施力后不易結合形成片劑的化合物。當對重量約為10克(或至少10個單位)的片劑在壓制后立即跌落500次后進行試驗時，單獨由重量為1克的治療性化合物制備的并且在5kN至25kN范圍的力下、停留時間在30秒內壓制的片劑所提供的脆碎度將等于或大于可接受的限度1.0％(w/w)。在壓制前這些化合物可能需要另外的加工和特殊的配制，例如濕法制粒或滾筒壓縮。高劑量的治療性化合物還可能由于流動性差和可壓性差而使治療性化合物不適于直接壓制。

如本文所用的術語“濕敏性”的治療性化合物指當治療性化合物與水接觸時例如通過至少1％重量的治療性化合物水解而經受自發降解的治療性化合物。