[發明專利]一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法

有效

• 申請號: 201110343661.0
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102336723A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 顏偉偉;舒坤;陳曉朋;林國躍
• 申請（專利權）人: 重慶威爾德·浩瑞醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07C65/40;C07C51/41
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務所 50211
• 代理人: 郭云

技術領域

本發明屬于化學藥物合成領域，尤其涉及一種化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法。

背景技術

外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和藥物活性，為中樞性鎮咳藥，主要抑制咳嗽中樞而鎮咳，也有微弱的抗組胺作用，無成癮性及耐受性，臨床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在臨床上藥物活性表現更高，療效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本無副作用，尤其可以用作兒童用藥，所以本產品市場需求大，前景很好。

目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制備方法主要有：

1)以外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經鄰苯二甲酸酐酯化、馬錢子堿、二甲基馬錢子堿拆分、游離，再跟氯乙醇發生醚化反應，然后與哌嗪反應，最后與芬地柞酸成鹽制得目標化合物(Ⅰ)；另外還介紹了一種方法，用L-(+)-酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后經游離、與芬地柞酸成鹽制得目標化合物(Ⅰ)；(專利EP0385491，1989.03.03)。

具體合成路線如下：

第一種合成方法拆分試劑用到馬錢子堿、二甲基馬錢子堿極毒，為植物提取物，價格昂貴不易得，另外拆分收率只有20％左右，導致產品成本昂貴，不適合工業化生產。第二條路線用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到光學純的左旋氯哌斯汀旋光度與文獻報道有一定的差距，光學純度不高，導致產品質量不合格，這些均不利于產品的工業化生產；

2)以外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經琥珀酸酐酯化、無水奎寧拆分、游離，然后與N-氯乙基哌啶反應制得目標化合物(Ⅰ)(專利EP0894794A，1997.07.31)，

具體合成路線如下：

該工藝路線步驟較短也革除了極拆分劑馬錢子堿的使用，但是該工藝拆分過程卻用到了價格昂貴的植物提取物，奎寧極易吸潮，而且不易回收，所以導致產品成本昂貴。最重要的是，拆分過程析晶出來的不是所要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，而是異構體D-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，需要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽在拆分母液中，從而導致需要的產品不易得到，而且不能保證產品的光學純度。拆分收率很低，這些均增加了產品工業化的難度；

以上這些方法均存在不同程度的局限性，主要缺點還是要得到光學純的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，從而導致產品總收率低、生產成本高、并且存在嚴重三廢污染和產品不易工業化生產等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種合成簡單、收率高、污染小的制備左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法

本發明的技術方案如下：一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其關鍵在于：以4-氯苯甲醛為起始原料，在手性配體(R)-DPP-H₈-binol和催化劑鈦酸異丙酯作用下與苯基格氏試劑反應，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再與N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽反應制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base與芬地柞酸成鹽制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽。

本發明采用一種更為先進的合成方法，不經過拆分，直接不對稱合成得到左旋的4-氯二苯甲醇。使用不對稱催化的方法合成左旋的4-氯二苯甲醇，優點在于工藝簡單，反應的立體選擇性高，僅需將催化劑和產物的分離即可得到高純度的產物。

由于不對稱合成基本上是定向反應，理論收率可達100％，實際收率可達95％以上，不像拆分理論上只有50％，實際拆分結果只有30％左右，光學純度e.e％值可達99％以上，另外所得手性配體可以重復套用，達到一勞永逸的效果，從而簡化了操作、大大降低了成本、減少了三廢污染；保護了操作人員的健康和對環境的污染，適合工業化生產。

操作中，本發明的方法具體是由下列方案完成，包括以下步驟：

(1)以(R)-binol為起始原料，還原制得(R)-H₈-binol，甲基化試劑進行羥基保護、溴代，與3，5-二苯基苯硼酸反應，最后脫甲基保護制得手性配體(R)-DPP-H₈-binol(Ⅵ)；

(2)以4-氯苯甲醛為起始原料，在手性配體(Ⅳ)與催化劑催化下與苯基格氏試劑反應，直接制得左旋4-氯二苯甲醇(Ⅲ)：

(3)與N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽反應左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)；

(4)左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)與芬地柞酸直接成鹽制得目標化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽(Ⅰ)；