[發(fā)明專利]一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110343661.0
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102336723A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏偉偉;舒坤;陳曉朋;林國躍
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶威爾德·浩瑞醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07C65/40;C07C51/41
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務(wù)所 50211
• 代理人: 郭云

1.一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：以4-氯苯甲醛為起始原料，在手性配體(R)-DPP-H₈-binol和催化劑作用下與苯基格氏試劑反應(yīng)，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再與N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽反應(yīng)制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base與芬地柞酸成鹽制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述手性配體(R)-DPP-H₈-binol的制得，以(R)-binol為起始原料，還原制得(R)-H₈-binol，再以甲基化試劑進(jìn)行羥基保護(hù)、溴代，與3，5-二苯基苯硼酸反應(yīng)，最后脫甲基保護(hù)得到。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述(R)-binol還原制得(R)-H₈-binol過程中添加貴金屬鈀碳、釕碳、氧化鉑為催化劑，所述甲基化試劑為碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；進(jìn)行羥基保護(hù)時(shí)，溴代反應(yīng)原料為溴素，溴代產(chǎn)物與3，5-二苯基苯硼酸反應(yīng)的摩爾配比為1∶1～1∶3；脫甲基保護(hù)原料為三溴化硼、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋4-氯二苯甲醇的制得，先由鈦酸異丙酯、二氯甲烷、苯基格氏試劑乙醚溶液反應(yīng)制得機(jī)鈦試劑；再將機(jī)鈦試劑加入手性配體(R)-DPP-H₈-binol、4-氯苯甲醛、鈦酸異丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反應(yīng)得到。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋4-氯二苯甲醇的制得中，4-氯苯甲醛∶苯基格氏試劑∶鈦酸異丙酯∶手性配體(R)-DPP-H₈-binol1的摩爾比為0.01～0.1∶0.01～1∶1～2，反應(yīng)溫度-80℃到50℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得，先將左旋4-氯二苯甲醇、N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽和甲苯冰水冷卻，然后加入氫氧化鈉反應(yīng)得到。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽摩爾比為1∶1.0～1.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得，由左旋4-氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶劑里反應(yīng)得到。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶芬地柞酸的摩爾比為1.0∶0.95～1.1，反應(yīng)溫度為0℃到85℃。