[發(fā)明專利]重組牛堿性成纖維細胞生長因子外用溶液

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110342458.1
• 申請日: 2011-11-02
• 公開（公告）號: CN102362856A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳詠;鄭贊順
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海億勝生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/18;A61K47/42;A61P17/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物制品領(lǐng)域。特別是涉及一種重組牛堿性成纖維細胞生長因子外用溶液及 其制備方法。

背景技術(shù)

皮膚是機體避免遭受感染和脫水的重要屏障，嚴重創(chuàng)傷、燒燙傷以及某些疾病例如糖尿 病引起的皮膚潰瘍會給患者帶來身體和精神上的巨大影響。因此，對皮膚創(chuàng)面的修復是醫(yī)藥 領(lǐng)域十分關(guān)注的問題。

自上世紀末開始，已對創(chuàng)傷后的組織修復過程、發(fā)生機制和治療等進行了多種研究，其 中，分子生物學的迅速發(fā)展以及各學科之間的相互交叉影響，使創(chuàng)傷修復與組織再生等水平 得到不斷提升。目前，已構(gòu)建了多種促進肉芽組織生長、血管化和再上皮化的基因，例如表 皮細胞因子、堿性成纖維細胞生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。

已發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細胞生長因子(Basic?fibroblast?growth?factor，簡寫為bFGF)在體內(nèi)可 參與多種組織的創(chuàng)傷修復過程，是重要的創(chuàng)傷愈合因子之一，它能誘導微血管的形成、發(fā)育 和分化，同時直接刺激成纖維細胞和細胞外基質(zhì)的蛋白合成，以形成膠原纖維，增加創(chuàng)面的 抗張力強度，并促進真皮細胞的移行、分裂、分化，以完成皮膚的修復過程，并能促進皮膚 軟骨組織、骨組織和神經(jīng)組織損傷修復和肢體再生。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗證實，bFGF 對燒傷、外傷及各種慢性難愈合創(chuàng)面具有顯著的促修復作用，并且安全、有效、無不良反應。

重組牛堿性成纖維細胞生長因子(Recombinant?bovine?basic?fibroblast?growth?factor，簡寫 為rb-bFGF)是由含有高效表達牛堿性成纖維細胞生長因子基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離 和高度純化后得到的活性因子。rb-bFGF可促進創(chuàng)面愈合，用于燒傷創(chuàng)面(包括淺II度、深 II度、肉芽創(chuàng)面)、慢性創(chuàng)面(包括體表慢性潰瘍等)和新鮮創(chuàng)面(包括外傷、供皮區(qū)創(chuàng)面、 手術(shù)傷等)。

創(chuàng)傷愈合是復雜而又高度協(xié)調(diào)的過程，基本上可以分為局部炎癥反應、細胞增殖分化和 組織修復重建三個既有區(qū)別又相互交錯的階段。這一過程涉及多種生長因子和細胞因子的相 互作用、相互影響，共同調(diào)控細胞遷移、增生、分化、血管生成、基質(zhì)沉積和組織塑型等。

在傳統(tǒng)的創(chuàng)傷修復治療中，均以抗感染和增強機體營養(yǎng)及創(chuàng)面局部保護等措施使創(chuàng)面自 然愈合，是一個被動的愈合過程。一般愈合時間較長，而且容易留下疲痕和導致色素沉著， 同時對受損傷的皮膚附屬功能器官的功能恢復也不是十分有效。

目前陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種生長因子，對其生理功能、作用機制和基因調(diào)控等的研究逐漸深入， 它們在創(chuàng)傷修復中起著舉足輕重的作用，調(diào)控著創(chuàng)傷修復的各個階段。隨著細胞生長因子類 藥物的出現(xiàn)，在不排除傳統(tǒng)治療方法的情況下，為創(chuàng)面愈合的治療帶來一條全新的思路，即 將創(chuàng)面修復由被動修復變?yōu)橹鲃有迯汀?

研究發(fā)現(xiàn)重組牛堿性成纖維細胞生長因子(Recombinant?bovine?basic?fibroblast?growth? factor，簡寫為rb-bFGF)能刺激創(chuàng)面愈合過程中幾乎所有的細胞反應，已有大量的實驗證明 其對燒燙傷創(chuàng)面愈合，特別是對那些用傳統(tǒng)方法無效的難愈性的慢性潰瘍，有很好的治療作 用。其作用機制是促進創(chuàng)面的主動修復愈合，與傳統(tǒng)的被動修復藥物在作用機理上有原則上 的區(qū)別。rb-bFGF是由含有高效表達牛堿性成纖維細胞生長因子基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、 分離和高度純化后得到的活性因子。rb-bFGF可促進創(chuàng)面愈合，用于燒傷創(chuàng)面(包括淺II度、 深I(lǐng)I度、肉芽創(chuàng)面)、慢性創(chuàng)面(包括體表慢性潰瘍等)和新鮮創(chuàng)面(包括外傷、供皮區(qū)創(chuàng) 面、手術(shù)傷等)。另外，rb-bFGF與傳統(tǒng)的創(chuàng)面修復藥物有協(xié)同作用，可能獲得比傳統(tǒng)藥物更 好的愈合質(zhì)量。因此，rb-bFGF將成為治療創(chuàng)面愈合的一種新型藥物。但此類活性蛋白物質(zhì) 包括酶、疫苗、生長因子等的保存條件一直是此類物質(zhì)應用的瓶頸，也是目前蛋白技術(shù)研究 的重點。現(xiàn)在的活性蛋白類物質(zhì)保存一般用凍干后呈固體狀態(tài)低溫保存，生產(chǎn)成本高且使用 不方便。

為此，現(xiàn)有技術(shù)中也公開了一些適合在低溫條件下保存的rb-bFGF外用溶液劑型，中國 專利申請200510036641.3公開了一種重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液，其采用肝素 鈉保護劑，實現(xiàn)了活性多肽溶液狀態(tài)低溫保存。但是，在該方案中并未公開外用溶液中的主 要有效成分rb-bFGF的活性指標，同時，肝素鈉可能存在的一些對患者的排異性和過敏反應 也是難以避免的，因此仍然無法滿足rb-bFGF溶液作為外用藥的實際要求。