[發(fā)明專利]制備喹烯酮的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110340585.8
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN102329272A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝文建
• 申請（專利權(quán)）人: 荊州市新元生物科技有限公司
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52
• 代理公司: 北京銀龍知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 金鮮英;鐘海勝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及獸藥或水產(chǎn)品用藥的技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及獸藥或水產(chǎn)品用藥喹烯酮的制備方法。

技術(shù)背景

喹烯酮(MBQO)是我國科研人員首創(chuàng)的國家一級新型獸藥，化學(xué)名稱為3-甲基-2-肉桂?；?喹啉-1，4-二氧化物，淡黃色或黃綠色粉末，不溶于水，略溶于部分有機溶劑，對光敏感，較易發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)。喹烯酮屬喹啉類藥物，具有抗菌、治腹瀉、促生長作用，且低毒無殘留。作為新開發(fā)的飼料藥物添加劑，喹烯酮用于畜禽，特別是幼小畜禽，抗菌治腹瀉促生長效果顯著；也可用于水產(chǎn)養(yǎng)殖抗菌促生長、提高成活率，并能澄清水體、改良水質(zhì)。因此，喹烯酮是農(nóng)業(yè)部重點推廣、以此取代禁用獸藥喹乙醇的首選用藥。

目前，國內(nèi)合成喹烯酮的方法主要采用兩步合成法，例如中國專利CN1197608；唐樹和等人，《喹烯酮合成工藝的改進》，化學(xué)通報2009年第4期等文獻中報道的方法。其中這些方法中的第一步以苯并呋咱(BFO)為原料，先制備出乙酰甲喹(痢菌凈)；第二步用所制備的乙酰甲喹來合成喹烯酮目標產(chǎn)物。由于上述兩步均是縮合反應(yīng)，且都采用催化劑也大都是無機中性堿碳酸鈉或有機強堿三乙胺等，這些堿在催化反應(yīng)過程中伴隨有大量副反應(yīng)發(fā)生，使得以苯并呋咱計算第一步的收率低于83％，以乙酰甲喹計算第二步的收率低于90％，從而喹烯酮目標產(chǎn)物的總收率很低，僅為75％左右。此外，由于發(fā)生大量的副反應(yīng)，在兩步反應(yīng)后的母液中均有大量不明聚合物，呈粘稠狀，難于處理，對環(huán)境造成極大的污染；而且生產(chǎn)成本更高，難以形成大規(guī)模生產(chǎn)。

因此，目前急需一種以高收率制備喹烯酮，且不污染環(huán)境、生產(chǎn)成本低的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種以高收率制備喹烯酮的方法。

進一步地，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種生產(chǎn)成本低、安全可靠、且不污染環(huán)境的喹烯酮制備方法。

經(jīng)過本發(fā)明人仔細深入地研究，提供如下技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題。

根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供一種制備喹烯酮的方法，該方法包括：

用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮和催化劑K，進行縮合反應(yīng)以制得含乙酰甲喹的反應(yīng)混合物，其中在該縮合反應(yīng)之前或過程中添加脫水劑；

將反應(yīng)混合物降溫至30℃以下，直接添加苯甲醛和催化劑E，且再升溫后進行第二步反應(yīng)以制得含喹烯酮的反應(yīng)混合物；以及

將經(jīng)第二步反應(yīng)后的反應(yīng)混合物降溫至20℃以下，過濾，經(jīng)醇洗和/或水洗，且在45～60℃下減壓干燥固體物，即得喹烯酮產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述脫水劑是選自無水硫酸鎂和無水氯化鈣中的至少一種。

與制備喹烯酮的傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明方法在第一縮合反應(yīng)之前或過程中添加中性脫水劑以吸附該縮合反應(yīng)和第二步反應(yīng)中所生成的水，并且采用弱堿作為催化劑，以避免大量的副反應(yīng)的發(fā)生，減少大量粘稠狀不明聚合物的生成，從而提高本發(fā)明方法的喹烯酮收率(總收率可達83％以上)。此外，由于抑制大量副反應(yīng)的發(fā)生，本發(fā)明方法減輕了對環(huán)境的污染，同時降低了生產(chǎn)成本。再次，本發(fā)明方法操作簡單，對設(shè)備的要求低，易于進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，同時所制備的喹烯酮產(chǎn)品可以滿足農(nóng)業(yè)部《獸藥質(zhì)量標準》2003年版標準。

具體實施方式

以下描述本發(fā)明的具體實施方式，但是本發(fā)明并不限于以下所列舉的具體實施方式，這些具體實施方式僅用于示例性地解釋本發(fā)明的方法。

根據(jù)本發(fā)明的實施方式，提供一種制備喹烯酮的方法，該方法包括：用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮和催化劑K，進行縮合反應(yīng)以制得含乙酰甲喹的反應(yīng)混合物，其中在該縮合反應(yīng)之前或過程中添加脫水劑；將反應(yīng)混合物降溫至30℃以下，直接添加苯甲醛和催化劑E，且再升溫后進行第二步反應(yīng)以制得含喹烯酮的反應(yīng)混合物；以及將經(jīng)第二步反應(yīng)后的反應(yīng)混合物降溫至20℃以下，過濾，經(jīng)醇洗和/或水洗，且在45～60℃下減壓干燥固體物，即得喹烯酮產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述脫水劑是選自無水硫酸鎂和無水氯化鈣中的至少一種。更優(yōu)選地，在第二步反應(yīng)之前或過程中，進一步添加所述脫水劑。其中脫水劑的用量應(yīng)該足以吸附或脫除兩步反應(yīng)中所生成的水，甚至是在反應(yīng)體系中非故意添加的水。根據(jù)本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式，所述脫水劑的用量優(yōu)選為苯并呋咱重量的30～100％，優(yōu)選為50～95％，更優(yōu)選為65～90％。最優(yōu)選為70～90％。