[發(fā)明專利]一組乙內(nèi)酰脲衍生物的組成、合成和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110336778.6
• 申請日: 2011-10-22
• 公開（公告）號: CN102532099A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳德桂
• 申請（專利權(quán)）人: 陳德桂
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00;A61P13/08;A61P5/26;A61P15/14
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體的，本發(fā)明涉及乙內(nèi)酰脲衍生物的組成及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌是50歲以上男性常見的疾病。近年來，前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出迅速增長的趨勢。在西方國家，其發(fā)病率已位居男性惡性腫瘤之首，死亡率也位居第二。在我國，1991年到2001年十年間，上海市的前列腺癌發(fā)病率由2.7例/10萬增至12.7/10萬；同期，長春市該病的發(fā)病率也增加了4.7倍；長春市普查發(fā)現(xiàn)50歲以上男性的前列腺癌發(fā)病率為1.28％。顯然，前列腺癌已經(jīng)構(gòu)成了危害現(xiàn)代人健康的重大疾病。

對于少數(shù)早期發(fā)現(xiàn)的原位前列腺癌，采用手術(shù)切除和放射治療后，近70％的患者能夠得到根治，但仍有30％以上的病人會在腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。通常臨床確診的前列腺癌患者已達(dá)中晚期，此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)突破了前列腺包膜的屏障，發(fā)生了鄰近組織的擴(kuò)散和/或遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。由于前列腺癌細(xì)胞的生長有賴于雄激素激活的雄激素受體，故目前臨床治療晚期癌主要采用抗雄激素療法。抗雄激素療法有兩種：一是通過使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-α，如戈舍瑞林，goserelin)，或行睪丸切除術(shù)，以降低患者體內(nèi)的雄激素含量；二是使用雄激素受體拮抗藥，競爭性抑制雄激素受體的活性，以控制癌癥的發(fā)展。目前臨床上用于治療抗雄激素療法敏感前列腺癌(Hormone?sensitive)的雄激素拮抗藥物，常用的有比卡魯胺(Bicalutamide)，氟他胺(Flutamide)，醋酸環(huán)丙孕酮(Cyproterone?Acetate，簡稱CPA)，尼魯特米(nilutamide)，和Chlormadinone。這類藥物中比卡魯胺和氟他胺有相似的藥效，而且副作用比其他幾種小，所以它們占有絕對的市場優(yōu)勢。然而，抗雄激素療法的有效期很短，患者平均在1-2年內(nèi)幾乎都對該療法不再敏感，產(chǎn)生耐受性，最終導(dǎo)致患者死亡。由于揭示抗雄激素療法耐受性(Hormone?refractory)產(chǎn)生的分子機(jī)理及尋找其藥物靶點(diǎn)是設(shè)計(jì)有效藥物的基礎(chǔ)，抗雄激素療法耐受性機(jī)理的研究一直是前列腺癌研究領(lǐng)域最主要的課題之一。

通過基因芯片的研究和大量細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，我們最近發(fā)現(xiàn)雄激素受體(Androgen?receptor)的過量表達(dá)是抗雄激素療法耐受性的原因，這一重要發(fā)現(xiàn)與臨床常常觀察到的現(xiàn)象--抗雄激素療法耐受性前列腺癌有高表達(dá)的雄激素受體相吻合，并證明了雄激素受體仍然是抗雄激素療法耐受性前列腺癌的藥物靶點(diǎn)，而且解釋了抗雄激素療法失敗的另一個(gè)原因，即抗雄激素療法耐受性前列腺癌所表達(dá)的雄激素受體的生物活性已經(jīng)發(fā)生了質(zhì)的變化。當(dāng)使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-α，如戈舍瑞林，goserelin)或行睪丸切除術(shù)降低患者體內(nèi)的雄激素含量后，其雄激素受體仍然能被低濃度的雄激素激活；而目前臨床使用的雄激素受體拮抗藥不但對抗雄激素療法耐受性前列腺癌所表達(dá)的雄激素受體沒有抑制作用，而且在高濃度時(shí)反而激活雄激素受體。因此，若能找到對抗雄激素療法耐受性前列腺癌所表達(dá)的雄激素受體有強(qiáng)的抑制作用，而且在高濃度時(shí)不會激活抗雄激素療法耐受性前列腺癌所表達(dá)的雄激素受體的新一代雄激素拮抗藥物，就將能治療抗雄激素療法耐受性的前列腺癌，提高病人的生存機(jī)會和時(shí)間。

抗雄激素療法耐受性的前列腺癌目前仍是無藥可治的惡癥，盡管有些臨床試驗(yàn)報(bào)道一些化療藥像米托蒽醌(Mitoxantrone)，多西紫杉醇(Docetaxel)和潑尼松(prednisone)有降低這些病人的疼痛，提高生活質(zhì)量的效果，但目前世界上仍沒有治療抗雄激素療法耐受性的晚期前列腺癌的針對性藥物。盡管世界上很多生物技術(shù)公司和大藥廠有針對雄激素受體的藥物研究和開發(fā)項(xiàng)目，但由于造成抗雄激素療法耐受性前列腺癌的機(jī)制一直到最近才被我們發(fā)現(xiàn)，所以抗雄激素療法耐受性的前列腺癌的藥物研究開發(fā)就無法準(zhǔn)確地進(jìn)行。只有根據(jù)我們的新發(fā)現(xiàn)，即雄激素受體仍然是抗雄激素療法耐受性前列腺癌的藥物靶點(diǎn)，和抗雄激素療法耐受性前列腺癌的雄激素受體的生物活性已經(jīng)發(fā)生了質(zhì)的變化的特點(diǎn)，才能設(shè)計(jì)出有效的篩選方法，篩選到能治療抗雄激素療法耐受性前列腺癌的新一代藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了可用于治療前列腺癌及其它與雄激素受體活性有關(guān)的疾病和生理紊亂的藥物組成、合成過程、以及它們的應(yīng)用，這些化合物是乙內(nèi)酰脲HYDANTOIN的衍生物，其特征在于該衍生物具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式I：

其中：

R1為氰基或硝基；

R2為鹵素、三氟甲基或其它鹵素取代物；

A、B和C分別可以是碳或氮，但是它們至少有一個(gè)是氮；