[發明專利]一種反式金剛烷胺類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201110331790.8
• 申請日: 2011-10-27
• 公開（公告）號: CN102503754A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 洪浩;韋建;陳元東
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07B43/04
• 分類號: C07B43/04;C07C229/50;C07C227/08;C07C215/44;C07C213/02;C07C311/14;C07C309/40
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術領域：

本發明涉及一種金剛烷胺的合成方法，特別是一種反式金剛烷胺類化合物的合成方法。

(二)背景技術：

金剛烷胺是飽和三環癸烷的氨基衍生物，1964年首次發現其具有抗病毒作用，用于亞洲A型流感病毒的預防和早期治療，后來又用于治療帕金森病引起的神經障礙。近年來，研究者對金剛烷胺化學結構進行改造和修飾，合成了一系列金剛烷胺的類似物，發現了一系列療效優于金剛烷胺、且毒副作用小的化合物，適用于原發性帕金森病、腦炎后的帕金森綜合征、藥物誘發的錐體外系反應、一氧化碳中毒后的帕金森綜合征及老年人合并有腦動脈硬化的帕金森綜合征，如鹽酸美金剛胺；也可用于預防或治療亞洲甲-II型流感病毒所引起的呼吸道感染，如鹽酸金剛烷胺用于禽類A型流感病毒感染、對RNA病毒有抑制作用，復方金剛烷胺氨基比林片用于治療病毒性感冒引起的發熱，頭痛等。

另外，金剛烷胺類化合物也是一種新型的精細化工原料，可用于制備具有優良光學特性的聚合物、烷基化助催化劑、潤滑材料、醫藥材料、感光材料、藥物和香料的攜載劑、農藥等?？梢姡瑢τ诮饎偼榘奉惢衔锏拈_發應用具有很大市場價值。

現階段，制備反式金剛烷胺類化合物的方法主要有以下幾種：

1、以氨氣為氨源還原氨化(Organic?Process?Research?&Development?2008，12，1114-1118)：該法以2-金剛烷酮-5-甲酸為起始原料，在5％鈀炭催化下在氨的甲醇溶液中還原氨化，得到反式5-羧酸-2-金剛烷胺，收率較高，操作簡單，反應條件溫和，但是由于后處理操作使用大量乙腈和水，不僅大大增加生產成本，也給環境帶來巨大壓力，不適合規模化生產。

2、以芐胺為氨源還原氨化(CN2007/80049065.3；(2008)羥基金剛烷胺的制造方法)：該法以金剛烷酮為起始原料，在硼氫化鈉還原作用下以芐胺為氨源進行氨化，進一步通過催化氫化脫芐基制備金剛烷胺，通過對非對映異構體精制得高純度的反式異構體，但是該法步驟冗長，操作繁瑣，精制收率非常低，必然增加原料成本和生產成本，不具備大規模生產的條件。

因此，為解決現有技術中存在的難題，急待找到一條高收率、低成本的簡單可行的路線，滿足規?；a金剛烷胺類化合物的需要。

(三)發明內容：

本發明的目的在于提供一種反式金剛烷胺類化合物的合成方法，該方法原料易得，反應純度和收率高，工藝條件穩定，操作簡單，成本低，適用于規?；a，為制備反式金剛烷胺類化合物提供了一種新的思路和方法。

本發明所述反式金剛烷胺類化合物是指反式取代的金剛烷胺其中R為-H、-COOH、-OH、-SO₂NH₂、-Cl、

本發明的技術方案：一種反式金剛烷胺類化合物的合成方法，其特征在于具體制備步驟如下：

(1)向反應容器中依次加入醇類溶劑、催化劑和主原料取代的金剛烷酮其中R為-H、-COOH、-OH、-SO₂NH₂、-Cl、取代的金剛烷酮與催化劑的質量比為1.0∶0.05～0.1，取代的金剛烷酮與醇類溶劑的用量比為1g/15～25mL；

(2)反應容器用氮氣置換3次，攪拌均勻后向體系中通入液氨，取代的金剛烷酮與液氨的摩爾比為1.0∶20.0～30.0，反應溫度為40～60℃；

(3)向反應容器中通氫氣至HPLC檢測反應完全，反應壓力為0.8～1.2Mpa；

(4)反應完畢后向反應容器中加入堿溶液至步驟(3)反應所得溶液完全反應成鹽，過濾，濾液用酸的水溶液調至pH＝8～8.5，離心得產品反式取代的金剛烷胺

上述步驟(1)中取代的金剛烷酮與催化劑的質量比為1.0∶0.06～0.08，取代的金剛烷酮與醇類溶劑的用量比為1g/18～20mL。

上述步驟(2)中取代的金剛烷酮與液氨的摩爾比為1.0∶24.0～26.0，反應溫度為45～50℃。

上述步驟(3)中反應壓力為0.9～1.1Mpa。

上述步驟(1)中所說的催化劑為3％～10％Pd/C，10％Pd(OH)₂/C，所說的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇。

上述步驟(4)中所說的堿溶液為甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；酸的水溶液為鹽酸溶液、硫酸溶液或醋酸溶液。

上述步驟(1)中所說的催化劑為5％Pd/C；所說的醇類溶劑為甲醇。