[發(fā)明專利]一種兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110329489.3
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN102380109A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設計）人: 艾華;蘇紅瑩;吳昌強
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/18
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 鄧繼軒

技術領域：

本發(fā)明涉及一種兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑及其制備方法。屬于生物醫(yī)用高分子材料、分子影像領域。

背景技術

超順磁納米粒子在生物醫(yī)學、電子學等領域具有廣泛的應用潛力而受到很多研究者的廣泛關注。利用有機相合成方法在高溫條件下，可以得到大小和形態(tài)可控的高質量疏水性超順磁納米晶體(Chem?Mater，2004，16，3931；J?Am?Chem?Soc，2004，126，273)，其可控性明顯優(yōu)于水相合成的超順磁納米粒。但是，這類高質量超順磁納米粒只能分散于有機溶劑，無法分散于生理溶液中，使其生物醫(yī)學應用受限。成功將這類超順磁納米粒轉移到水相并穩(wěn)定分散，可開拓其生物醫(yī)學領域的應用，如磁共振造影劑、磁靶向傳輸藥物，等等。

以超順磁氧化鐵納米粒子(Superparamagnetic?iron?oxide，SPIO)為代表的磁共振造影劑已在臨床上廣泛應用(Eur.Radiol.2001，11，2319)，其作用機理是通過提高單位有效濃度的橫向弛豫效率(transverse?relaxation?rate，R2)來加深暗信號，從而形成明顯的信號對比度。另外一類以釓-小分子配體為代表的順磁性造影劑，則是通過提高單位有效濃度的縱向弛豫效率(longitudinal?relaxation?rate，R1)來增強亮信號，從而形成明顯的信號對比度。目前，可根據R2/R1比值把超順磁類磁共振造影劑分為三類(Magn?Reson?Imaging?1988，6，647)：I)1＜R2/R1＜2：通常是小直徑(4nm)的單一鐵氧化物納米粒子，例如：Clariscan(R2/R1＝1.69)，目前已處于心血管影像的臨床試用階段；II)2＜R2/R1＜25：通常是外面包裹親水材料的鐵氧化物聚集體，例如：菲立磁(Feridex)(R2/R1＝4)，常用于肝臟顯像；III)R2/R1＞25：這一類造影劑由超順磁鐵氧化物群集體組成，顆粒的聚集行為限制了晶體與水分子間的接觸。目前，臨床上還沒有此類造影劑可以應用。如何設計并開發(fā)出一種具有高橫向弛豫效能和高R2/R1比值的超順磁造影劑將進一步拓展其在磁共振成像中的應用。

多糖是一類具有良好生物相容性的天然聚合物，目前葡聚糖、透明質酸、硫酸軟骨素和殼聚糖在藥物和基因轉導中已得到廣泛應用，其中葡聚糖因其具有良好的生物安全性而作為一種臨時性血漿替代品應用于臨床。疏水性分子接枝改性的兩親性多糖在選擇性溶劑中可以自組裝形成膠束，這種膠束具有內核疏水外殼親水的特殊結構，可以應用于疏水性物質的裝載和包裹，并賦予裝載物良好的水溶性和生物相容性。

將這類疏水性超順磁納米粒子包被于兩親性多糖自組裝形成的膠束體系中，可以形成具有核-殼結構的納米復合物，限制水分子與磁性納米粒子接觸，從而在保持良好磁學性能的同時降低R1值，而提高R2/R1比值。這種納米復合物具備良好的生物相容性，并能實現表面多功能化。由于超順磁類納米粒子具備很好的橫向弛豫效能，該類復合納米材料可作為磁共振造影劑，用于磁共振成像的增強掃描，有利于發(fā)現微小病灶。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的是針對現有技術的不足而提供一種兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑及其制備方法，其特點是制備一種具有良好生物相容性的兩親性多糖，形成膠束并負載有機相合成的疏水性超順磁納米粒子進行相轉換，即從有機相轉換到水相。相轉換后包裹了超順磁納米粒子的復合物可穩(wěn)定分散于水相，具備超順磁性質，且具有良好的生物相容性。

本發(fā)明的另一目的是提供上述具有功能基團的兩親性多糖的制備方法，該方法具有制備條件溫和，操作簡單，易于實施的特點。

本發(fā)明目的由以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外，均為重量份數。

兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑由以下組分組成：

兩親性葡聚糖與粒徑為4-16nm的超順磁納米粒子的重量比為2∶1-6∶1，兩親性葡聚糖包裹超順磁納米粒子形成的膠束分散于無菌生理鹽水中，該造影劑溶液的鐵濃度為2-5mg/mL，體積為5-20mL；

兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑的制備方法包括以下步驟：

1)兩親性多糖的制備