[發明專利]一種兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110329489.3
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN102380109A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 艾華;蘇紅瑩;吳昌強
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/18
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 鄧繼軒

1.一種兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑，其特征在于該磁共振造影劑由以下組分組成：

兩親性葡聚糖與粒徑為4-16nm的超順磁納米粒子的重量比為2∶1-6∶1，兩親性葡聚糖包裹超順磁納米粒子形成的膠束分散于無菌生理鹽水中，該造影劑溶液的鐵濃度為2-5mg/mL，體積為5-20mL。

2.如權利要求1所述兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

1)兩親性多糖的制備

稱取末端為羧基的疏水鏈段分子0.05-0.5重量份和105-110％摩爾當量的N，N’-羰基二咪唑溶于1-10重量份的四氫呋喃中，在惰性氣體保護下，于溫度80-100℃回流3-5h得到溶液A備用；將多糖0.1-1重量份溶于1-50重量份的二甲基亞砜中，加熱至徹底溶解，惰性氣體保護下，注入溶液A，所得溶液加熱至130-180℃反應5-8h；再將上述反應所得溶液加入100-500重量份乙酸乙酯中沉淀；所得沉淀用5-10重量份二甲基亞砜或三氯甲烷溶解，在100-500重量份乙酸乙酯中沉淀，重復三次，離心得到疏水鏈段改性的兩親性多糖；

2)功能基團修飾的兩親性多糖的制備

(1)炔基修飾多糖的制備

稱取戊炔酸0.01-0.1重量份和105-110％摩爾當量的N，N’-羰基二咪唑溶于1-10重量份四氫呋喃中，惰性氣體保護下，于溫度80-100℃回流3-5h得到溶液B備用；將多糖0.1-1重量份溶于1-50重量份的二甲基亞砜中，加熱至徹底溶解，惰性氣體保護下，注入溶液B，所得溶液加熱至130-180℃反應5-8h；再將上述反應所得溶液倒入100-500重量份乙醇中沉淀，沉淀溶于5-20重量份雙蒸水，用再生纖維素透析袋在去離子水中透析2-3天(每3-5h換一次去離子水)除去未反應的戊炔酸，冷凍干燥得到炔基修飾的多糖；

(2)疏水鏈段改性炔基多糖的制備

稱取末端為羧基的疏水鏈段分子0.05-0.5重量份和105-110％摩爾當量的N，N’-羰基二咪唑溶于1-10重量份的四氫呋喃中，在惰性氣體保護下，于溫度80-100℃回流3-5h得到溶液C備用；將上述步驟(1)得到的炔基多糖0.1-1重量份溶于1-50重量份的二甲基亞砜，加熱至徹底溶解，惰性氣體保護下，注入溶液C，所得溶液加熱至130-180℃反應5-8h；?再將上述反應所得溶液加入100-500重量份乙酸乙酯中沉淀；所得沉淀用5-10重量份二甲基亞砜或三氯甲烷溶解，在100-500重量份乙酸乙酯沉淀，重復三次，離心得疏水鏈段改性的炔基多糖；

(3)帶炔基的兩親性多糖膠束溶液的制備

將上述步驟(2)得到的疏水鏈段改性炔基多糖0.01-0.05重量份溶于1-10重量份的四氫呋喃中；將上述溶液在溫度25-30℃，超聲功率130W，振幅65％下，滴入5-100重量份的純水或生理鹽水中，震蕩均勻，旋轉蒸發除去四氫呋喃得到帶炔基的兩親性多糖膠束溶液；

(4)聚乙二醇修飾的兩親性多糖的制備

稱取末端為疊氮的聚乙二醇0.01-0.1重量份、硫酸銅0.01-0.2重量份和抗壞血酸鈉0.01-0.2重量份加入上述步驟(3)得到的膠束溶液中，惰性氣體保護下，于溫度30-70℃反應48-96h，所得溶液用再生纖維素透析袋在去離子水中透析2-3天(每3-5h換一次去離子水)除去未反應的聚乙二醇分子，冷凍干燥得聚乙二醇修飾的兩親性多糖。

(5)靶向基團修飾的兩親性多糖的制備

稱取末端為疊氮的靶向基團分子0.001-0.05重量份、硫酸銅0.01-0.1重量份和抗壞血酸鈉0.01-0.1重量份加入上述步驟(3)得到的膠束溶液中，惰性氣體保護下，于溫度30-40℃反應48-96h，所得溶液用再生纖維素透析袋在去離子水中透析2-3天(每3-5h換一次去離子水)除去未反應的靶向基團分子，冷凍干燥得靶向基團修飾的兩親性多糖；

3)兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建磁共振造影劑的制備

將濃度為1-10mg/mL單一分散在四氫呋喃或正己烷的超順磁納米粒子加入試劑瓶中，用惰性氣體吹干的方法去除有機溶劑，然后稱取超順磁納米粒子0.01-0.05重量份；再稱取兩親性多糖0.01-0.3重量份溶解于1-100重量份四氫呋喃或三氯甲烷溶液，所得溶液與上述干燥的納米粒子混合均勻，將所得溶液在溫度25-30℃，超聲功率130W，振幅65％下，滴入5-1000重量份的雙蒸水或生理鹽水中，震蕩均勻，旋轉蒸發除去四氫呋喃或三氯甲烷溶劑，制得兩親性多糖包裹超順磁納米粒子構建的磁共振造影劑。