[發明專利]一種酶催化合成坦西莫司的方法

有效

• 申請號: 201110328002.X
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN102424829A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 酈劍勇;胡惜朝;朱惠霖;王欣;陳曉霞;包華芳;哈利·劉;朱健;陶軍華
• 申請（專利權）人: 蘇州漢酶生物技術有限公司;杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司
• 主分類號: C12P17/18
• 分類號: C12P17/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

技術領域

本發明涉及一種坦西莫司的制備方法，特別涉及一種酶催化合成坦西莫司的方法。

背景技術

坦西莫司(temsirolimus)，又名西羅莫司酯化物；雷帕霉素-42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙烯酸酯，其是一種由惠氏醫藥(現已合并到輝瑞醫藥)研發用于治療進展性腎癌的靶向性抗腫瘤藥物，2007年獲FDA批文。坦西莫司可以特異性的抑制mTOR激酶，從而抑制腫瘤細胞的增殖、生長，使腫瘤細胞停滯在G1期；同時，它還可以抑制VEGF的合成，從而抑制腫瘤血管的形成。

坦西莫司通過雷帕霉素42位羥基與2，2二羥甲基丙酸酯化得到。雷帕霉素是一個大環內酯類免疫抑制劑，其分子內具有多個羥基，因此區位特異性的酯化反應有一定的困難，特別是31位羥基。美國專利US?5362718(實施例10)提供了一種雷帕霉素42位羥基酯化制備坦西莫司(原研公司代號CCI-779)的方法，該方法的缺點是不具有區位選擇性，在得到42位酯化的坦西莫司外，生成31位酯化和31，42二酯化的副產物。美國專利US?6277983提供了一種區位選擇性的合成坦西莫司的方法，通過形成31位硅烷化保護的中間產物合成坦西莫司，該方法雖然提高了雷帕霉素42位酯化的區位選擇性，但是反應步驟復雜，此外，由于雷帕霉素對酸堿不穩定，反應生成的副產物較多，收率低，成本高。

酶催化方法相對于化學合成方法，反應條件溫和，反應特異性高，因而在區位特異性的合成上廣受推崇。美國專利US?7268144提供了幾個脂肪酶催化合成坦西莫司的方法。該方法將異亞丙基保護的2，2二羥甲基丙酸通過乙烯基或異丙烯基活化，然后用脂肪酶轉酰化得到異亞丙基保護的坦西莫司，進一步水解得到坦西莫司。該方法具有反應條件溫和，特異性高的優點。但是反應合成烯醇酯側鏈需要昂貴的過渡金屬鈀催化，并在乙酸乙烯酯中回流，存在一定的安全隱患；所合成的烯醇酯側鏈不穩定，純化困難；商業化生產，有必要篩選出價格更低廉的其它酶催化劑；此外，脂肪酶催化反應的時候產生副產物乙醛，乙醛低沸點(21℃)低閃電(-40℃)，容易爆炸，而且對酶、對人體有毒害作用，這些缺點限制了該方法的工業化應用。

綜上，需要提供一種成本更加低廉、操作更方便、更加安全有效的坦西莫司的合成方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種改進的酶催化合成坦西莫司的方法，其成本更加低廉、操作更方便、更加安全有效。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種以雷帕霉素為原料通過酶催化合成坦西莫司的方法，該方法采取以下合成路線：

步驟(1)中，使雷帕霉素與化合物1在水解酶的作用下，在溶劑中反應得到化合物2，化合物2經步驟(2)常規的去保護反應得到坦西莫司；

化合物1和2中：