[發(fā)明專利]一種處理動(dòng)物源性膠原纖維材料的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110327475.8
• 申請(qǐng)日: 2011-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102350008A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳大凱;李雨;房圓;田聰;董教明;周玲;劉翔;陳國(guó)明;樂(lè)承筠;羅七一
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 微創(chuàng)醫(yī)療器械（上海）有限公司
• 主分類號(hào): A61L27/36
• 分類號(hào): A61L27/36;A61L27/60;A61F2/24;A61F2/14;A61F2/08;A61F2/02
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 楊青;樊衛(wèi)民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種處理動(dòng)物源性膠原纖維材料的方法。

背景技術(shù)

動(dòng)物源性膠原纖維材料包括肌腱、角膜、心瓣、韌帶、皮膚和隔膜等，主要由膠原纖維、彈性纖維和蛋白聚糖組成。彈性纖維層網(wǎng)狀分布于心包全層，膠原纖維呈波浪狀多層次結(jié)構(gòu)。心臟瓣膜(心瓣)是由動(dòng)物心包組分所組成，主要分為漿膜層、纖維層和外心包結(jié)締組織層，它是動(dòng)物源性膠原纖維材料的一種。

生物心臟瓣膜是用于心臟疾病治療的生物材料，與機(jī)械瓣膜相比，具有不需長(zhǎng)期抗凝、血流動(dòng)力學(xué)性能良好等優(yōu)點(diǎn)，盡管其使用壽命仍然較低，但它的臨床應(yīng)用地位無(wú)法用機(jī)械瓣代替。目前國(guó)外生物瓣使用比例已經(jīng)超過(guò)機(jī)械瓣。但由于移植中存在免疫反應(yīng)，生物瓣需要事先經(jīng)過(guò)特殊處理。

現(xiàn)有技術(shù)對(duì)異種生物瓣的處理有以下幾種方法：

首先是戊二醛固定與化學(xué)改性。戊二醛處理能使膠原纖維發(fā)生交聯(lián)從而增加組織穩(wěn)定性，降低免疫原性，有助于增加其體外的力學(xué)性能與耐久性；但同時(shí)也丟失了大量的可溶性蛋白，其表面暴露的氨基酸殘基發(fā)生變化，膠原的磷酸鍵裸露，提供了類似激發(fā)鈣化的化學(xué)環(huán)境[Golomb?G；Ezra?V?Govalent?binding?of?protamine?by?glutaraldehyde?tobioprosthetic?tissue：characterization?and?anticalcification?effect1992(01)]。因此，在戊二醛固定的基礎(chǔ)上，各種改性技術(shù)被發(fā)展應(yīng)用：清潔劑或表面改性劑的處理，共價(jià)結(jié)合二磷酸鹽類，α油酸防鈣化處理，甲苯胺藍(lán)處理等。這些方法延緩了瓣膜組織疲勞和鈣化的發(fā)生，但并沒(méi)有從根本上解決問(wèn)題。

第二種方法為去細(xì)胞生物瓣。去除原組織的細(xì)胞，構(gòu)造一個(gè)基質(zhì)，使得植入人體后受體的細(xì)胞能在其上生長(zhǎng)。具體方法有：1)脫細(xì)胞(通過(guò)低滲休克和核酸酶處理殺死細(xì)胞)[Goldstein，U.S.Pat.Nos.5613982；5632778；5899936和5843182]；2)控制下的細(xì)胞自我分解[Jaffe，U.S.Pat.Nos.5843180；5843181和5720777]；3)輻射[Schinstein，U.S.Pat.Nos.5795790；8843431；5843717和5935849][Badylak，U.S.Pat.No.6126686]；4)酸處理[Abraham，U.S.Pat.No.5993833]。移植入人體后，在體內(nèi)環(huán)境下人體細(xì)胞在其上分化為內(nèi)皮細(xì)胞，最終材料將重塑為類似天然的組織。

第三種方法為體外內(nèi)皮化。瓣膜材料脫細(xì)胞后種植、培養(yǎng)自體細(xì)胞，使生物瓣裸露的區(qū)域再內(nèi)皮化[Goldstein，U.S.Pat.No.7318998]。此種生物瓣在臨床初步應(yīng)用的效果并不理想。2003年，第1例用去細(xì)胞豬生物組織工程瓣Synergrafte^TM(Cryolife?Inc.，USA)在歐洲應(yīng)用于臨床手術(shù)，但術(shù)后短期內(nèi)即出現(xiàn)了瓣膜的撕裂、鈣化和嚴(yán)重的變性[SimonP.Kasimir?MT.Seebacher?G?et?al.Early?failure?of?the?tissue?engineeredporcine?heart?valve?SYNERGRAFT^TM?in?pediatric?patients?EuropeanJournal?of?Cardio-Thoracic?Surgery.Volume?23，Issue?6，June?2003，Pages?1002-1006]。

由于還不清楚干細(xì)胞分化的分子機(jī)制，定向誘導(dǎo)分化過(guò)程也不能被完全控制，因而生物瓣體外內(nèi)皮化還有很多問(wèn)題需要解決。

針對(duì)上述諸多缺陷，生物瓣膜至今尚無(wú)令人滿意的解決方案，仍有進(jìn)一步改進(jìn)的余地。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，免疫反應(yīng)的主要原因是供體與受體細(xì)胞表面分子的差異。如果植入物含有供體活細(xì)胞，免疫反應(yīng)會(huì)被增強(qiáng)；若植入物不含活細(xì)胞，其殘留的蛋白等物質(zhì)仍具有免疫原性。為了去除這些物質(zhì)，必須使用強(qiáng)效的化學(xué)處理手段，以保證所有這些物質(zhì)都被除去。而在這過(guò)程中組織基質(zhì)同樣也遭到了破壞。