[發(fā)明專利]一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110327312.X
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102516104A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪浩;韋建;陳元東
• 申請（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術(shù)（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學（阜新）技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司
• 主分類號: C07C227/34
• 分類號: C07C227/34;C07C227/18;C07C229/30;C07C229/08;C07C229/36
• 代理公司: 天津天麓律師事務(wù)所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種手性氨基酸鹽酸鹽的合成方法，特別是一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法。

(二)背景技術(shù)：

手性氨基酸是合成多肽和內(nèi)酰胺類抗生素等藥物的重要中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥合成、農(nóng)藥合成、食品添加劑、新材料合成和精細化學品的開發(fā)等領(lǐng)域。然而人工合成的氨基酸大多是外消旋體，外消旋氨基酸的兩個對映體往往在活性、代謝過程及毒性方面存在顯著差異，如二十世紀50年代中期臭名昭著的“反應(yīng)停”(Thalidomide，沙利度胺)作為鎮(zhèn)靜劑用于消除孕婦早期妊娠反應(yīng)，但不久就發(fā)現(xiàn)服用此藥物的孕婦生出的嬰兒出現(xiàn)畸形，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)靜作用的是(R)-對映體，而致畸作用是由(S)-對映體引起的。因此，如何制備和分離得到光學純的對映體在藥物合成領(lǐng)域意義重大。

α-烴基取代的甘氨酸鹽酸鹽作為最簡單的一類氨基酸衍生物，廣泛應(yīng)用于很多重要的蛋白酶抑制劑和其他手性醫(yī)藥中間體的合成，如殺真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的合成(EP-A-0629616)，因此如何得到其光學純的對映體被廣泛研究。目前，制備手性化合物的方法主要包括拆分法和不對稱合成法，現(xiàn)階段報道的制備手性α-烴基取代甘氨酸的方法仍以拆分為主，如：

1.酶水解法(CN2008/10123862.8)：該法使用枯草桿菌蛋白酶交聯(lián)酶晶體選擇性水解消旋的烯丙基甘氨酸酯，分別得到單一構(gòu)型的烯丙基甘氨酸和烯丙基甘氨酸酯。此方法所得產(chǎn)品光學純度較高，且催化劑可回收，但是由于酶的特殊性質(zhì)，必須要求嚴格控制反應(yīng)過程的溫度和pH值，且酶催化反應(yīng)時間一般較長，使用該法大規(guī)模生產(chǎn)必然造成能源浪費，同時該法通過倒酸堿分離對映體，必然產(chǎn)生大量廢水，給環(huán)境帶來巨大壓力。

2.由外消旋乙內(nèi)酰脲與拆分試劑接觸制備手性氨基酸(CN2002/00803007.3)：該法通過將外消旋乙內(nèi)酰脲、拆分試劑和堿在適當?shù)娜軇┲袛嚢杌旌希⒂诟邷丶訜幔鋮s后酸化得到手性氨基酸。此方法所用拆分試劑可以回收，且工藝簡單，但是高溫反應(yīng)對設(shè)備的要求較高，能源消耗較大，且所得產(chǎn)物的光學純度不穩(wěn)定，收率較低，故不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的難題，急待找到一條成本低廉，工藝簡單，收率和光學純度均較高，且適合規(guī)模化生產(chǎn)的切實可行的合成路線。

(三)發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，該法所需原料廉價易得，工藝穩(wěn)定，操作簡單，反應(yīng)收率較高，尤其是結(jié)合不對稱合成和化學拆分法，制備得到光學純度大于99％的α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽，為規(guī)模化生產(chǎn)光學純的α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽提供了一種新的思路和方法。

本發(fā)明所述手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽主要是指

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)縮合：向反應(yīng)容器中依次加入烴類溶劑、手性輔劑(S)-樟腦、主原料甘氨酸叔丁酯攪拌均勻后，滴加催化劑三氟化硼乙醚，反應(yīng)溫度為80～110℃；反應(yīng)完畢后，體系降溫、堿洗至pH＝7～8、分液、有機相濃縮得產(chǎn)品其中，手性輔劑(S)-樟腦與主原料甘氨酸叔丁酯的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，手性輔劑(S)-樟腦與三氟化硼乙醚的摩爾比為1.0∶0.01～0.02，手性輔劑(S)-樟腦和烴類溶劑的用量比為1g/1～10mL；

(2)取代：向反應(yīng)容器中加入醚類溶劑和堿，降溫至-20～10℃，滴加含有步驟(1)中制得的有機相濃縮的產(chǎn)品，即步驟(2)中的主原料的醚類溶劑，攪拌0.3-1小時后，滴加鹵代烴X-R，滴畢，于-20～10℃反應(yīng)1-2小時，反應(yīng)完畢，加水終止反應(yīng)，分液、有機相濃縮得產(chǎn)品de值為50％～65％，其中，R為C1～C12的飽和或不飽和烷基或者C1～C12的飽和或不飽和烷基取代的苯基，X為Cl、Br、I，主原料與鹵代烴X-R的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，主原料與堿的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，主原料和首先加入的醚類溶劑的用量比為1g/6～12mL，主原料和降溫后加入的醚類溶劑的用量比為1g/2～6mL，主原料和終止反應(yīng)用水的用量比為1g/2～6mL；