[發(fā)明專利]一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110327312.X
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102516104A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪浩;韋建;陳元東
• 申請（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學(xué)技術(shù)（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號: C07C227/34
• 分類號: C07C227/34;C07C227/18;C07C229/30;C07C229/08;C07C229/36
• 代理公司: 天津天麓律師事務(wù)所 12212
• 代理人: 盧楓

1.一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)縮合：向反應(yīng)容器中依次加入烴類溶劑、手性輔劑(S)-樟腦、主原料甘氨酸叔丁酯攪拌均勻后，滴加催化劑三氟化硼乙醚，反應(yīng)溫度為80～110℃；反應(yīng)完畢后，體系降溫、堿洗至pH＝7～8、分液、有機相濃縮得產(chǎn)品其中，手性輔劑(S)-樟腦與主原料甘氨酸叔丁酯的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，手性輔劑(S)-樟腦與三氟化硼乙醚的摩爾比為1.0∶0.01～0.02，手性輔劑(S)-樟腦和烴類溶劑的用量比為1g/1～10mL；

(2)取代：向反應(yīng)容器中加入醚類溶劑和堿，降溫至-20～10℃，滴加含有步驟(1)中制得的有機相濃縮的產(chǎn)品，即步驟(2)中的主原料的醚類溶劑，攪拌0.3-1小時后，滴加鹵代烴X-R，滴畢，于-20～10℃反應(yīng)1-2小時，反應(yīng)完畢，加水終止反應(yīng)，分液、有機相濃縮得產(chǎn)品de值為50％～65％，其中，R為C1～C12的飽和或不飽和烷基或者C1～C12的飽和或不飽和烷基取代的苯基，X為Cl、Br、I，主原料與鹵代烴X-R的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，主原料與堿的摩爾比為1.0∶1.0～1.8，主原料和首先加入的醚類溶劑的用量比為1g/6～12mL，主原料和降溫后加入的醚類溶劑的用量比為1g/2～6mL，主原料和終止反應(yīng)用水的用量比為1g/2～6mL；

(3)脫保護：向反應(yīng)容器中依次加入醇類溶劑、乙酸鈉、鹽酸羥胺和步驟(2)中制得的有機相濃縮的產(chǎn)品，即亦是步驟(3)中的主原料于20～50℃反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后壓濾，濾液濃縮后調(diào)至pH＝5～6，萃取、分液，有機相濃縮得產(chǎn)品ee值為50％～65％，其中，主原料與乙酸鈉的摩爾比為1.0∶1.2～2.0，主原料與鹽酸羥胺的摩爾比為1.0∶1.2～2.0，主原料與醇類溶劑的用量比為1g/5～15mL；

(4)拆分：向反應(yīng)容器中加入醇類或醚類溶劑和拆分試劑，升溫至40～70℃，加入步驟(3)中制得的有機相濃縮的產(chǎn)品，即亦是步驟(4)中的主原料反應(yīng)4～6小時；反應(yīng)畢抽濾，濾餅用堿溶液解離至pH＝8～9，萃取、分液，有機相濃縮得單一構(gòu)型的甘氨酸酯ee值99％以上，其中，主原料與拆分試劑的用量比為1.0∶1.2～2.0，主原料與醇類或醚類溶劑的用量比為1g/1～10mL；

(5)水解：向反應(yīng)容器中加入步驟(4)中制得的有機相濃縮的產(chǎn)品，即亦是步驟(5)中的主原料和酸，體系升溫至30～60℃，反應(yīng)1.5-2小時，反應(yīng)畢，濃縮體系得最終產(chǎn)物ee值99％以上，其中，主原料與酸的摩爾比為1.0∶5.0～10.0。