[發(fā)明專(zhuān)利]一種3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110327003.2
• 申請(qǐng)日: 2011-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102505035A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧華;袁國(guó)強(qiáng);朱科;王艷艷;丁海平;薛瀚;孟德程;延國(guó)東;王進(jìn)賢;劉萌
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)河北中潤(rùn)制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P35/00
• 分類(lèi)號(hào): C12P35/00
• 代理公司: 石家莊匯科專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所 13115
• 代理人: 王琪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥品中間體的制備工藝，具體地說(shuō)是一種3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的制備工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸簡(jiǎn)稱(chēng)D-7-ACA，由于其結(jié)構(gòu)中7位氨基和3位羥基較活潑，因而可以根據(jù)需要引入不同側(cè)鏈合成一系列頭孢類(lèi)抗生素，如頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢匹羅、頭孢卡品酯、頭孢地尼、頭孢他定等。隨著頭孢類(lèi)抗生素用量的增加和新型頭孢類(lèi)抗生素的開(kāi)發(fā)，醫(yī)藥生產(chǎn)中對(duì)D-7-ACA的需求也在不斷增加。

目前制備D-7-ACA的方法主要有化學(xué)法、化學(xué)生物酶法和生物酶法三種。化學(xué)法一般先將頭孢菌素C提取液制成其鈉鹽或鋅鹽，再通過(guò)酯化、氯化、醚化和水解四步反應(yīng)得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）溶液，加氨水結(jié)晶得到7-ACA，然后再將7-ACA溶解，用氫氧化鈉裂解得到D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在65%左右。?化學(xué)生物酶法一般先將頭孢菌素C提取液制成其鈉鹽，然后用D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶催化得到7-ACA溶液，加鹽酸結(jié)晶，然后再將7-ACA溶解，用氫氧化鈉或頭孢菌素酯酶裂解得到D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在67%左右。生物酶法一般以以頭孢菌素C提取液為原料，先用D-氨基酸氧化酶催化制備戊二酰-7-ACA溶液，再用戊二酰-7-ACA酰化酶和頭孢菌素酯酶催化制得D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在70%左右。

上述制備方法中，化學(xué)法和化學(xué)生物酶法工藝路線(xiàn)長(zhǎng)，并且都要經(jīng)歷頭孢菌素C鈉鹽（或鋅鹽）、7-ACA、D-7-ACA三次結(jié)晶過(guò)程，由于結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)品損失多，導(dǎo)致該方法收率低。此外，化學(xué)法采用的裂解，需要高溫、高壓和低冷，而反應(yīng)物料中使用的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、苯胺、氯硅烷等均為有毒有害的強(qiáng)污染物，還使用大量強(qiáng)酸強(qiáng)堿，使得D-7-ACA的生產(chǎn)要承擔(dān)較重的能耗成本與治污成本。化學(xué)生物酶法中先采用酶法制備得到7-ACA，然后再用化學(xué)法裂解或酶法裂解得到D-7-ACA，由于酶法裂解7-ACA在結(jié)晶時(shí)面臨結(jié)晶產(chǎn)品發(fā)粘、難以離心和干燥的問(wèn)題，需要添加溶媒輔助結(jié)晶，并且需使用大量的分離設(shè)備，導(dǎo)致能耗和人工成本增加。現(xiàn)有的生物酶法采用兩步酶裂解過(guò)程，操作繁瑣。并且D-氨基酸氧化酶的氧化裂解過(guò)程需要大量的純氧和動(dòng)力消耗，增加了人工和運(yùn)行成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝路線(xiàn)短、產(chǎn)品收率高、污染小、成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的工藝。

本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)采用以下技術(shù)方案解決的。

一種3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的制備工藝，包括如下步驟：

a.?將頭孢菌素酰化酶和頭孢菌素酯酶混合，備用；

b.?將濃度為30～45g/L的頭孢菌素C提取液加入到步驟a所得酶混合物中，滴加濃度為3mol/L的氨水調(diào)節(jié)pH8.0～8.5，控制反應(yīng)溫度為14～25℃，反應(yīng)時(shí)間為80～150min，所得反應(yīng)液備用；

c.?將步驟b所得反應(yīng)液通過(guò)加酸結(jié)晶、洗滌、干燥得到固體3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸。

上述制備工藝，所述步驟a中頭孢菌素酰化酶的量以1L頭孢菌素C提取液投入4.0～10.0KU?頭孢菌素酰化酶計(jì)，頭孢菌素酯酶的量以1L頭孢菌素C提取液投入2.0～4.0KU頭孢菌素酯酶計(jì)。

上述制備工藝，所述步驟b中頭孢菌素C提取液為經(jīng)碳酸氫鈉、醋酸鈉或醋酸銨解析的頭孢菌素C納濾濃縮液。

上述制備工藝，所述步驟c為滴加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.8～6.2，靜置養(yǎng)晶30min，然后繼續(xù)滴加10%鹽酸至pH?3.8～5.2，養(yǎng)晶4h，抽濾，用1：1丙酮水混合液洗滌，?再40～50℃干燥2～4h得到3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸固體。

本發(fā)明所提供的制備工藝，制備3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸只需一步常溫反應(yīng)和一次結(jié)晶過(guò)程，工藝路線(xiàn)短，基本不使用溶媒，從頭孢菌素C提取液和3-去乙酰基頭孢菌素C提取液到3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的摩爾收率可達(dá)到85%以上，產(chǎn)品收率高。此外，與現(xiàn)有技術(shù)相比，無(wú)論是能源消耗，還是動(dòng)力成本、人工成本、環(huán)保成本都比現(xiàn)有化學(xué)法、化學(xué)生物酶法和生物酶法低很多，使用本方法生產(chǎn)成本比現(xiàn)有化學(xué)法可降低40%左右，比現(xiàn)有化學(xué)生物酶法可降低30%左右，比現(xiàn)有生物酶法可降低15%左右。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例中所用分析方法：