[發明專利]7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜*的制備方法

有效

• 申請號: 201110326759.5
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102329268A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 劉登科;穆帥;劉冰妮;陳旭;劉穎;張曉凱;牛端;王景陽
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，尤其涉及一種新型的精氨酸加壓素V₂受體拮抗劑托伐普坦中間體7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法。

背景技術

7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓是合成藥物托伐普坦的重要中間體。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制開發的一種非肽類選擇性V₂受體拮抗劑，能夠降低體液負荷而不影響電解質平衡和腎功能，是一種有效的利尿劑，適用于低鈉血癥等疾病的治療。

該產品的制備國內外已有文獻報道，如文獻中國醫藥工業雜志.2009，40(9)：648-650中提供了以下合成方法：

此法存在明顯的缺陷，在由7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺?；?2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓合成7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的過程中，分兩步反應進行，用鹽酸反應速度慢，產率低且雜質多，最后一步用到的PPA粘稠性高，易吸潮且成本較高。另外，中國專利CN101273017A中，最后一步合成7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓時將PPA改為濃硫酸，但是經過了兩步反應，反應路線長，收率低，成本高，不適用于工業化生產。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種制備7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的新方法，其目的在于縮短反應路線，使兩步反應一步完成，提高產品質量和收率，最終降低生產成本，增加企業收益。

本發明提供的技術方案如下：

7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺?；?2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓，可按文獻中國醫藥工業雜志.2009，40(9)：648-650提供的方法制備，反應方程式如下：

在由7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺?；?2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓制備7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓時，在硫酸中“一鍋法”反應。將濃硫酸加入到三口燒瓶中，冰浴下攪拌10min，取7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓加入反應瓶中，7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺?；?2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓和硫酸的摩爾比為1∶(10-50)，其中更優選1∶(35-40)。攪拌15min后，將反應體系移出冰浴，加熱反應，反應溫度一般控制在10-100℃，充分攪拌反應30min-5h。反應結束后，冷卻至室溫，在冰浴中用堿液調節反應體系PH至7-12，其中優選為PH值7-8。真空過濾，得到深黃色固體目標產物7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓。所述的堿可以為NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃。

反應方程式如下：

此法與現有技術相比，其顯著的優點是：縮短了反應時間，將兩步反應合成一步進行，簡化了反應路線，直接采用濃硫酸進行反應，顯著提高了反應速率，同時也增加了收率，保證了產品質量，用硫酸取代鹽酸和PPA直接進行反應，不但降低了成本，液體的硫酸在反應中也優于粘稠狀的PPA。此法也在簡化了后處理方法的同時，得到了高純度的產品。

具體實施方式

下面對本發明的具體實施方式進行說明，但不限于這些實施例。

7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備。

實施例1

取98％的濃硫酸(14.15ml)稀釋至85％，加入到三口燒瓶中，冰浴下攪拌10min，取7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-對甲苯磺?；?2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓(2.87g，0.0065mol)加入反應瓶中，攪拌15min后，將反應體系移出冰浴，加熱反應，反應體系溫度控制在90℃，反應1h后TLC檢測反應結束，停止反應，冷卻至室溫，在冰浴中用NaOH溶液(1mol/L)調節反應體系PH至7-8，真空過濾，得到深黃色固體目標產物7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(1.47g，99％)，純度99％(HPLC，歸一化法)。

實施例2