[發明專利]一種埃索美拉唑及其鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201110325048.6
• 申請日: 2011-10-22
• 公開（公告）號: CN102329302A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 劉強
• 申請（專利權）人: 劉強
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種制備埃索美拉唑及其鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽的新方法。

背景技術

奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑(proton?pump?inhibitor，PPI)，主要通過細胞色素P450的同工酶系統CYF2C19和CYP3A4代謝，而CYF2C19基因存在多態性，有兩種表型：快速代謝(EM)型和慢代謝(PM)型，其中亞洲人中12％-22％屬PM型。(R)-奧美拉唑主要由CYP2C19代謝為非活性物質，而(S)-奧美拉唑更多地由CYP3A4代謝，且代謝速率很慢，因此，在PM人群中的奧美拉唑最大血藥濃度與EM者相比約高7倍，這種差異會導致對不同患者間的療效有巨大差異。

奧美拉唑是R型和S型兩種光學異構體1∶1的混合物，而埃索美拉唑是單一的S型異構體，肝臟首過效應較低。R型異構體主要由CYP2C19代謝，其代謝為非活性物質的速率快，而S型異構體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構體為高，半衰期延長為2h以上。因此，藥效比奧美拉唑高而持久。此外，埃索美拉唑夜間酸抑制能力強，藥效呈現時間劑量依賴性。單次口服血藥濃度達峰時間為1～2h，血濃度峰值隨劑量而相應增高，表觀分布容積為與血漿蛋白結合率為97％。老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿濃度，時間曲線下面積與正常人相似，所以不需調整劑量。嚴重肝功能不全的患者需相應減量。對健康志愿者研究發現，埃索美拉唑比蘭索拉唑或雷貝拉唑抑酸作用更強，而對細胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構體。此外，本品在小腸內吸收，口服后吸收比較一致，個體差異少，對療效的預測性好，也是優于奧美拉唑之處。

埃索美拉唑化學名稱為：(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，其化學結構式為：

瑞典AstraZeneca公司90年代早期解決了旋光選擇性合成工藝，通過微生物學和酶的方法合成了單一異構體，并單獨為奧美拉唑的(S)-異構體申請了專利(CN?94190335.4)，即通用名埃索美拉唑(esomeprazole)，成為全球第一個異構體質子泵抑制劑(I-PPI)，并以商品名Nexiumò(耐信)在1999年批準為新藥，由于其藥代動力學的特點，治療胃食管反流病(GERD)優于目前已有的4種PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑)。

目前埃索美拉唑的制備方法主要包括：

1.生物酶催化氧化法：專利WO9617076等介紹了利用生物酶對(5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑)進行催化氧化，得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。此方法催化氧化結果較好，但生產成本較高；

2.拆分法：專利DE4035455、WO9427988、WO2010072759等介紹了利用化學法或生物酶法對消旋體奧美拉唑進行拆分的方法得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑光學純度的(S)-奧美拉唑，此方法造成了奧美拉唑原料的浪費，增加了生產成本；

3.手性催化劑催化的不對稱氧化法：專利US5714504、CN95194956、WO2004052881等介紹了利用手性配體與金屬絡合催化硫醚的不對稱氧化，得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。但此方法存在重金屬污染，不利于環保。

因此，開發一條生產成本底、綠色無污染的路線來制備高純度的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑具有重要的實用意義。