[發明專利]用于粘膜組織的抗微生物肽制劑

有效

• 申請號: 201110324775.0
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN102363040A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發明（設計）人: 程家維;周箭威
• 申請（專利權）人: 北京銳瑟科技有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K47/32;A61P1/00;A61P1/02;A61P15/02;A61P31/00;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12
• 代理公司: 北京金之橋知識產權代理有限公司 11137
• 代理人: 林建軍

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，更具體而言，本發明涉及用于粘膜組織的抗微生物肽制劑，其包含抗微生物肽、保存劑、保濕劑、等滲透壓緩沖溶液，以及任選地包括卡伯波樹脂。?

背景技術

目前，抗生素的濫用和病毒性疾病的肆虐使得人類健康和養殖業面臨越來越大的挑戰。抗生素的大量使用，一方面由于抗生素在食物中的殘留，嚴重威脅到人類以及動物的健康，另一方面，由于對傳統抗生素產生抗藥性菌株的出現，使人們逐漸增大抗生素的用量，于是造成機體內耐藥菌越來越多，從而引起惡性循環，造成人類和動物的自身免疫力不斷下降。目前在發達國家對抗生素在飼料中的添加量和種類已經作了嚴格規定，歐洲早在2006年開始就全面禁止抗生素在飼料中添加，可以預測在未來幾年抗生素在我國飼料行業中的使用也會越來越嚴格，因此尋求更可靠的替代抗生素的治療試劑已迫在眉睫。?

抗菌肽又稱抗微生物肽(antimicrobial?peptide)或肽抗生素(peptide?antibiotics)，在動植物體內分布廣泛，是天然免疫防御系統的一部分。抗菌肽和常規的抗生素不同，它是某個特定基因編碼的蛋白產物，因此具有獨特的抗菌機制。抗菌肽是一種小分子多肽，天然的抗菌肽通常由30多個氨基酸殘基組成，在水溶液中呈堿性，含有4個或4個以上帶正電荷的氨基酸，如賴氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)，其N端親水，C端疏水。水溶性好。抗菌肽種類繁多，到目前為止已經有500多種抗菌肽被分離和鑒定，僅從昆蟲體內分離獲得的就多達170余種。?

抗菌肽具有廣譜抗菌性，單一一種肽可抑殺多種細菌、真菌，還可殺死某些寄生蟲，對多種癌細胞及動物實體瘤也有明顯的殺傷作用，甚至對含包膜的病毒都能起作用；另外，還能加速免疫和傷口愈合過程。?

抗菌肽的作用對象雖種類繁多，但有一點是相同的，即都含有膜成分。抗菌肽發揮防御作用的基礎在于微生物細胞膜結構與動植物的細胞膜不同。?

抗菌肽的作用機理是快速的透過病菌外膜上造成的孔洞，影響病毒的內外滲透壓，造成病菌的細胞膜破壞與死亡；抗生素的作用機理則是通過抑制病菌的某些代謝過程，使病菌因無法代謝而逐漸凋零，兩者的作用方式不同。因此，抗菌肽往往需要特定的作用環境使抗菌肽在微生物的細胞膜上產生特殊的螺旋結構，從而將病菌細胞膜破壞。抗菌肽的結構在螺旋面上往往可以分成兩個主要的連續區域，一個為帶正電或其它親水性氨基酸所形成的區域，另一個區域則為疏水性氨基酸(芳香族氨基酸為首選)。帶正電或親水性的氨基酸會受到金屬鹽類離子的干擾或是其他帶有負電分子的吸引的干擾，而使得抗菌肽對病毒作用活性降低；而疏水性氨基酸往往會受到一些雙性分子(如某些糖類如肝素等)的干擾。此外由于抗菌肽的正電基團氨基酸與芳香族氨基酸都易被大量存在的蛋白酶所分解，從而使其保存與殺菌效果受到一定的限制。?

抗微生物肽主要有以下幾方面的生物學作用：?

(1)抑菌、殺菌?

研究表明，抗菌肽具有廣譜抗細菌活性，單一一種抗菌肽可以抑制或殺滅多種細菌。不同的抗菌肽抗菌活性存在較大差異，抗菌譜也明顯不同。抗菌肽不僅自身具有良好的抗菌作用，而且與傳統抗生素聯合使用可提高抗菌肽和抗生素的藥物藥效，甚至能拓寬抗生素的抗菌譜。?

(2)抗真菌作用?

某些抗菌肽對真菌具有很好的殺傷作用，如來源于哺乳動物的防御素對一些人類致病真菌具有殺傷作用。截取天蠶素A和蜂毒索分子的片段，合成雜合肽分子處理真菌孢子原生質體，發現不但真菌細胞壁無法恢復，而且細胞也被破壞，無法保持正常的細胞形態。?

(3)抗病毒作用?

抗菌肽能夠對具有膜結構的靶目標發揮其抗菌活性，包膜病毒如HIV、孢疹病毒和孢疹性口炎病毒等。研究表明，多種抗菌肽如人α-防御素、牛中性粒細胞indolicidin、昆蟲抗菌肽polyphemusin等都具有抗病毒活性。抗菌肽通過多種方式發揮抗病毒作用，有的抗菌肽可以通過與病毒外膜的直接結合發揮作用，有的抗菌肽能夠抑制病毒的繁殖，有的抗菌肽通過干擾病毒的組裝而對病毒產生作用。?

(4)抗原蟲作用?

有些抗菌肽可以有效殺死寄生于人類或動物內的寄生蟲，如蛙皮素magainirls可以殺死瘧原蟲，cecrpin/melittin雜合肽可以殺死萊什曼鞭毛蟲。抗菌肽殺滅寄生蟲時，作用于寄生蟲細胞質膜，其可以迅速降低W/OH的通透性，破壞膜電勢，質膜形態也受到損壞。?

(5)調節機體免疫力?