[發(fā)明專利]前體肽基團(tuán)突變產(chǎn)生的環(huán)噻唑霉素類似物及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110324656.5
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN102532275A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧子新;鄔益鳴;黃曦;殷俊
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C12N15/11;C12N15/76;A01N43/90;A01P21/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于微生物資源和基因工程領(lǐng)域，具體涉及前體肽基團(tuán)突變產(chǎn)生環(huán)噻唑霉素類似物及其方法和用途。

背景技術(shù)

抗生素(antibiotics)是由微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)或者高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或者其他活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。20世紀(jì)40年代，青霉素應(yīng)用于臨床標(biāo)志著抗生素的誕生。自1928年Alexander?Fleming發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗生素——青霉素以來，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近萬種抗生素，它們中的絕大多數(shù)都是毒性太大，不適合作為治療人類和牲畜傳染病的藥品，不過臨床應(yīng)用的抗生素已有達(dá)近百種之多，有些能夠抑制微生物的生長，有些能夠抑制寄生蟲的繁殖，有些能夠用來除草，有些能夠用來治療心血管疾病，還有些能夠抑制人體免疫反應(yīng)，用作人體器官移植手術(shù)中，所以，正是由于抗生素的存在，使得人類能夠戰(zhàn)勝了一次次的感染性疾病，保持健康。

20世紀(jì)60年代末，伴隨著抗生素和疫苗在全球范圍內(nèi)的快速普及與發(fā)展，感染性疾病逐漸被人類控制住，到1988年時(shí)，感染性疾病甚至被控制在美國死亡率最高的10大疾病之外。然而，也從那時(shí)起，隨著抗生素的濫用，抗生素耐藥問題逐漸呈現(xiàn)在人類面前，但是當(dāng)時(shí)這些問題被未被人類所重視，這直接導(dǎo)致感染性疾病卷土從來，成為死亡率第三高的疾病，更令人恐怖的是濫用和錯(cuò)用抗生素導(dǎo)致的抗生素耐藥性催生了“超級細(xì)菌”，即所有已經(jīng)的抗生素都對其無效。目前，抗生素耐藥性已經(jīng)成為了“全球威脅”，這也更加促進(jìn)了人類對新型抗生素的研究與發(fā)展，尤其是抗高耐藥性致病菌的抗生素新藥的研究承擔(dān)著拯救人類的責(zé)任。在眾多新型抗生素之中，硫肽類抗生素憑借著十分獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征已經(jīng)極富潛力的應(yīng)用價(jià)值，受到了包括各國科學(xué)家在內(nèi)的全世界人民的廣泛關(guān)注。

硫肽類抗生素是一類源于微生物，富含硫元素、結(jié)構(gòu)被高度修飾的重要天然產(chǎn)物，到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80余種。盡管它們存在著整體上的結(jié)構(gòu)差異，但是它們共同具有典型的結(jié)構(gòu)特征：(1)硫肽類抗生素都富含經(jīng)高度修飾且含有硫的環(huán)形(macrocyclic)多肽；(2)在空間結(jié)構(gòu)的中心位置上是一個(gè)被三位或者四位噻唑環(huán)取代的含氮雜環(huán)(如吡啶pyridine和脫水哌啶dehydrapiperidine)；(3)在這個(gè)中心雜環(huán)的周圍分布著眾多個(gè)被修飾過的異分子環(huán)狀氨基酸殘基(heterocyclic?residues)，其中包括噻唑(thiazoles)，噁唑(oxazoles)，和脫氫氨基酸(dehydroamino?acids)[Chem?Rev(2005)105，685-714]。除了這些諸多的結(jié)構(gòu)共性之外，大多數(shù)硫肽類抗生素在生物活性方面也有著共同的特點(diǎn)：(1)硫肽類抗生素在醫(yī)藥與農(nóng)業(yè)方面有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，硫鏈絲菌素(thiostrepton)能夠抑制核糖體合成蛋白[J?Mol?Biol(1998)276，391-404]，還能誘導(dǎo)TipA蛋白的大量合成[J?Bacteriol(1989)171，1459-1466]；(2)環(huán)噻唑霉素(cyclothiazomycin)則是一種具有潛在應(yīng)用前景的腎素抑制劑(renin?inhibitor)，與此同時(shí)對水稻胡麻等農(nóng)作物致病真菌也有抑制殺菌的作用[J?Antibiot(1991)44，582-8；Bioorg?Med?Chem(2006)14，8259-70]；(3)在已經(jīng)的硫肽類抗生素中有相當(dāng)多的抗生素對各種高耐藥性致病菌株都有抑制作用，包括MRSA(methicillin-resistant?Staphylococcus?aureus，)，PRSP(penicillin-resistant?Streptococcus?pneumoniae)和VRE(vancomycin-resistant?enterococci)[Chem?Rev(2005)105，685-714；Chem?Biol(2009)16，141-147]。這特點(diǎn)極大地激發(fā)了各國科學(xué)家對硫肽類抗生素的研究熱情，使得科學(xué)家對能研制出抗高耐藥性致病菌株的新藥充滿信心。