[發明專利]一種藥用亞葉酸鈣的制備方法

有效

• 申請號: 201110322863.7
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN102399223A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 潘繼成;王水根
• 申請（專利權）人: 湖州展望藥業有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 湖州金衛知識產權代理事務所(普通合伙) 33232
• 代理人: 趙衛康

技術領域

本發明涉及原料藥制備領域，尤其涉及一種藥用亞葉酸鈣的制備方法。

背景技術

亞葉酸鈣為白色或淺黃色結晶或無定型粉末，用于解除氨基蝶呤及甲氨蝶呤過量而引起的毒性反應，還用于治療巨型紅細胞性貧血，同時還能刺激白細胞成熟，用于各種原因引起的白細胞性貧血。

傳統的亞葉酸鈣制備方法是將葉酸于弱堿性條件下，以硝酸鉛作催化劑，并于鹽酸酸化前、還原產物經甲酰化反應并成環于酸化前以及酸化物成鹽前均使用二巰基乙醇作保護劑。由于催化劑硝酸鉛、二巰基乙醇均具有毒性，而上述兩者若殘存其中將給亞葉酸鈣原料藥質量安全帶來隱患。同時傳統的亞葉酸鈣制備中環合物酸化的溫度和pH值較高，不利于酰化產品甲酰四氫葉酸鹽酸鹽的穩定，從而導致亞葉酸鈣的收率不高。

英國專利GB150372公開了一種亞葉酸鈣的制備方法：混合次甲基四氫葉酸（脫水甲酰四氫葉酸）、氨基和水相溶劑，在pH5～7下加熱混合物，然后添加到與次甲基四氫葉酸等摩爾的水溶性鈣鹽中，最后分離亞葉酸鈣，該方法制備的產品的收率和純度均有待提高。

發明內容

本發明的目的是提供一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，該方法制備的藥用亞葉酸鈣安全可靠、產品的收率和純度較高、成本低。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，包括步驟：

（1）???????????葉酸還原生成四氫葉酸：在計量罐內放入水8～12Wkg，計量后放入氫化釜內，攪拌，加入葉酸Wkg，攪勻，加入催化劑有機酸鋅0.005W～0.02Wkg、硼氫化鉀0.8W～1.2Wkg，加完硼氫化鉀后溫度控制在40～60℃，攪拌反應1～5小時，加入有機胺羧酸鹽0.25W～0.35Wkg，用鹽酸調節料液pH3～5，離心分離得四氫葉酸；

（2）???????????將所述四氫葉酸酰化成甲酰四氫葉酸鹽酸鹽：將所得四氫葉酸投入酰化釜內，然后加入甲酸6W～8Wkg、三氟乙酸1.1W～2W?kg，攪拌，于溫度55～75℃反應1.5～2.5小時，蒸餾回收甲酸，離心分離得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽；

（3）???????????將所述甲酰四氫葉酸鹽酸鹽制備亞葉酸鈣：將所得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽投入水解釜，然后加入14W～19Wkg水，于溫度65～80℃、pH7.2～8.5水解1.5～2.5小時;加入活性炭適量脫色10～20分鐘;抽濾，往所得濾液中加入有機胺羧酸鹽0.43W～0.55Wkg，用鹽酸調節料液pH值至1～4，冷卻料液至-10～5℃，離心分離，得濾餅，濾餅用2W～4Wkg的水溶解后加入0.5W～1.2Wkg的無水氯化鈣,加入有機胺羧酸鹽0.16W～0.24Wkg結晶，抽濾得濾餅，得亞葉酸鈣。

本發明完全避免了傳統工藝中藥品毒性物質殘留的風險，采用無毒的有機酸鋅做催化劑和無毒的有機胺羧酸鹽作還原產物及醛基的保護基，不僅能使產物更安全，而且能提高產物的收率和純度；本發明采用使中間體甲酰四氫葉酸鹽酸保持穩定的低溫和酸化條件進行，可以提高產物的收率、降低其中的雜質，亞葉酸鈣成品的收率由傳統的15～20%提高到30～38%（以原始反應物葉酸計）。

本發明亞葉酸鈣的合成反應式為：

（1）葉酸在弱堿條件下氫化還原生成四氫葉酸：

（2）四氫葉酸發生甲酰化及環合反應生成甲酰四氫葉酸鹽酸鹽：

（3）甲酰四氫葉酸鹽酸鹽發生水解反應生成亞葉酸鈣：

其中，R1為。

作為本發明技術方案的一種優選，所述步驟（1）具體為：在計量罐內放入水10Wkg，計量后放入氫化釜內，攪拌，加入葉酸Wkg，攪勻，加入催化劑有機酸鋅0.01Wkg、硼氫化鉀Wkg，加完硼氫化鉀后溫度控制在45～50℃，攪拌反應2～3小時，加入有機胺羧酸鹽0.3Wkg，用鹽酸調節料液至pH4.2～4.5，離心分離得四氫葉酸。

作為本發明技術方案的一種優選，所述步驟（2）具體為：將所得四氫葉酸投入酰化釜內，然后加入甲酸7Wkg、三氟乙酸1.5Wkg，攪拌，于溫度60～70℃反應2小時，蒸餾回收甲酸，離心分離得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽。